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【2021 ASCO解读】耿扬扬：Marizomib联合TMZ同步放化疗治疗初诊GBM的3期研究

2021年08月09日

作者：耿扬扬

医院：上海市第十人民医院

耿杨杨

主治医师

苏州大学放射医学硕士
上海市第十人民医院放疗科主治医师，教学秘书
中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会会员
研究方向：肿瘤放射生物学基础及乳腺恶性肿瘤放射治疗

Marizomib联合TMZ同步放化疗治疗初诊GBM的3期研究

研究背景

初诊GBM的标准治疗：最大程度安全切除，累及野放疗联合同步TMZ化疗，以及至少6周期的TMZ维持化疗。蛋白酶体是细胞内蛋白质转化的中心结构。包括胶质瘤细胞在内的肿瘤细胞可以增强蛋白酶体活性。Marizomib是一种不可逆的蛋白酶体抑制剂，对穿过血脑屏障的蛋白酶体具有广泛抑制活性。基于marizomib在初诊或复发GBM患者的1/2期研究中获得令人鼓舞的观察结果，启动了本项3期试验。

研究设计

入组标准：病理证实新诊断为GBM；排除IDH突变型患者；肿块完成切除、部分切除或切开活检；KPS≥70分；年龄≥18岁；入组前至少1周类固醇使用量稳定或减量；预期生存期至少3月；除手术之外未接受其他针对GBM的治疗。

分层因素：年龄≤55岁及＞55岁；KPS评分70-80分与90-100分；活检及部分切除与全切；不同医疗机构

放射治疗：5次/周，总剂量60Gy/30Fx。

TMZ治疗：放疗期间75mg/m2 口服6周；休息4周后， 150-200mg/m2 口服 5天/28天，序贯维持治疗至少6周期。

Marizomib治疗：放疗期间第1、8、15、29、36天0.8mg 静注，休息4周后，第1、8、15天/28天辅助治疗直至疾病进展、出现不可耐受毒性或完成18周期用药。

对照组为标准治疗组：术后同步放化疗+TMZ维持治疗

研究组为联合marizomib治疗组：术后同步放化疗联合marizomib+TMZ联合marizomib维持治疗

主要观察终点：总人群及MGMT启动子非甲基化人群的OS

次要观察终点：总人群及MGMT启动子不同状态人群的PFS

进一步次要观察终点：MGMT启动子甲基化人群OS；Marizomib联合放化疗的安全性及耐受性；评价患者神经认知功能及生活质量。

研究结果

2018-8-9至2020-9-22入组来自10余国的共749名患者，随访截止2020-4-28，中期研究结果显示，对照组307例，中位生存期及1年生存率为15.9个月与71.7%，研究组309例，中位生存期及1年生存率为15.67个月与68.8%，风险比为0.990，两组总生存未见统计学差异。研究组与对照组的中位PFS分别为6.24个月与6.14个月，同样未见统计学差异。

安全性评估方面，至少出现过1次治疗相关的严重TEAE：研究组76例（24.9%），对照组40（13.5），至少1次3-4级CTCAE不良反应：研究组130例（42.6%），对照组61（20.5），研究组高于对照组。不良反应中中枢神经系统反应研究组3-4级反应58例（19%），对照组17例（5.7），主要包括：失语症、共济失调、平衡障碍、头晕、构音障碍及头痛。精神障碍研究组3-4级30例（9.8%），对照组2例（0.7），主要表现为：混乱状态、幻觉及失眠。

研究结论

标准治疗方案加入marizomib后并未改善患者的OS及PFS；Marizomib治疗增加了神经毒性及精神障碍不良事件的发生；基于中期结果分析及IDMC建议，该研究终止入组；包括MGMT启动子甲基化状态分层因素在内的生存数据将被进一步分析；探索性分析及转化研究仍在继续进行中。

解读

胶质母细胞瘤被认为是由神经胶质祖细胞引起的颅内恶性肿瘤。发病率随年龄增长而增加。男性患病高于女性。目前可确定的患病危险因素包括遗传易感性和儿童时期的辐射暴露，然而，这类患者只占胶质母细胞瘤的很小比例。手术作为首选治疗方式，不仅可以获得组织病理学诊断，还能减少肿瘤体积，被认为是安全可行的治疗措施。40多年前研究就已发现包括肿瘤区域并外扩一定范围的放射治疗可以使患者生存率增加一倍。在放疗期间同步给予替莫唑胺，并继续维持6个周期的化疗，是第一也是迄今为止唯一一个能延长生存的药物治疗。然而，几乎没有证据表明任何对复发状态的干预措施能改善患者预后，但以亚硝基脲为基础比如洛莫司汀的化疗，可能是目前最一致的治疗标准。贝伐珠单抗可延长一线或复发患者的无进展生存期，可能改善患者生活质量，但不能延长总生存期。免疫治疗在胶质母细胞瘤中也有尝试，其他可能有效的药物还包括针对表皮生长因子受体的抗体偶联药物depatuxiumab和蛋白酶体抑制剂marizomib。

蛋白酶体是正常细胞功能的关键调节因子。它负责细胞内蛋白质的降解，因此可以防止变性、错误折叠和/或老化蛋白质的积累。在正常细胞中，这种功能失调蛋白的积累导致细胞凋亡。然而，肿瘤细胞通过改变蛋白酶体途径逃避正常的凋亡途径。临床前研究表明，与正常细胞相比，肿瘤细胞可能更容易受到蛋白酶体抑制。因此，可以通过抑制蛋白酶体活性选择性地诱导肿瘤细胞凋亡。

基于以上理念的药物开发导致硼替佐米的发现，这是FDA批准的第一个蛋白酶体抑制剂，用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。另一种不可逆蛋白酶体抑制剂卡非佐米，具有有限的20S蛋白酶体抑制特性，也被FDA批准用于多发性骨髓瘤的治疗。但由于卡非佐米和硼替佐米不能有效穿过血脑屏障，其在胶质瘤中疗效受到限制。

Marizomib (NPI-0052, salinosporamide A)是第二代不可逆蛋白酶体抑制剂，其结构明显不同于其他肽基蛋白酶体抑制剂。与硼替佐米和卡非佐米相比，Marizomib对20S蛋白酶体有更广泛的抑制作用，动物实验发现marizomib可以穿过血脑屏障，抑制啮齿动物和非人灵长类动物大脑中的蛋白酶体活性，并在恶性胶质瘤的啮齿动物颅内模型中产生显著的抗肿瘤作用。在与贝伐珠单抗联合使用的MRZ-108研究中，最常见的治疗相关不良事件包括疲劳、头痛、幻觉、意识模糊和共济失调。总有效率为39%，6个月无进展生存期为39%。在14例MGMT启动子未甲基化患者中，7例达到PR或更好，未甲基化肿瘤患者PFS-6率为49%。数据表明，与接受单药贝伐单抗治疗的患者相比， marizomib和贝伐单抗联合治疗具有更好的活性。

在MRZ-112研究中，对初诊胶质母细胞瘤患者联合标准TMZ/RT→TMZ进行了marizomib评估，进一步研究的推荐剂量(RD)。66例患者入选，中位年龄58岁，其中50%的患者在基线时接受了皮质类固醇治疗。与MRZ-108研究结果一致，疲劳和恶心是最常见的不良事件，其次是幻觉、头痛、意识模糊和共济失调。影响中枢神经系统的不良事件被证明是可逆的，通常是可控制且呈自限性。在35例接受TMZ/RT→TMZ的MRZ患者中，中位OS为14.8个月，其中7例患者在分析时仍在治疗中。增加电场治疗并没有导致意外的毒性。

基于以上数据，随机3期试验(EORTC 1709, MIRAGE, NCT03345095)中继续进行marizomib在胶质母细胞瘤患者中的临床研究。该试验旨在评估在加入标准的替莫唑胺放射化疗后，marizomib在初诊胶质母细胞瘤患者中的活性。然而该研究此次公布的中期结果为阴性，并终止继续入组患者。目前公布的结果并未显示分层因素相关生存分析，后续研究是否可以筛选出marizomib敏感人群，GBM不同分子分型与marizomib治疗是否存在机制的相关性，仍需要进一步的研究证实。此外，还有最新研究探索了marizomib与翻译相关的第二代trail受体激动剂(IZI1551)单独或联合治疗的疗效，IZI1551+marizomib联合治疗在大多数情况下协同诱导凋亡细胞死亡。期待marizomib可以在筛选GBM患者人群中获得阳性结果，为GBM治疗提供新方法。