山东大学齐鲁医院放疗科主治医师、副研究员
美国内布拉斯加大学医学中心（UNMC） 博士
国家公派留学奖学金获得者
美国内布拉斯加大学医学中心（UNMC）Fellowship
发表文章：以第一作者/通讯作者在Oncogene, Cancer Science, FEBS Journal, MCB, JBC, Cell Signal等国际知名杂志发表SCI论文8篇，影响因子50余分，单篇文章最高被引100余次。
科研项目：主持国家自然科学基金青年项目一项、主持中国博士后基金面上项目一等资助一项，以主要参与人参与国家自然科学基金面上项目三项。
题目：一项新辅助免疫联合化疗治疗可切除胸段食管鳞状细胞癌的II期临床研究：NICE 研究中期结果报告
目前新辅助放化疗+手术仍是国内、外指南推荐的可手术局部晚期食管癌的标准治疗策略。近年来，免疫治疗在晚期食管癌一线、二线治疗中取得了突破性的进展，在围手术期治疗中也崭露头角。本研究是一项II期临床研究，旨在探索卡瑞利珠单抗联合化疗（白蛋白结合紫杉醇联合卡铂，NICE方案）新辅助治疗可切除胸段局部晚期食管鳞癌的有效性和安全性。
该研究是一项前瞻性、多中心、开放标签的单臂II期临床研究。纳入患者均为组织学确诊的食管鳞状细胞癌，分期为cT1b-4a、N2-3（≥3站）、M0或M1（限于锁骨上淋巴结）（AJCC第8版分期）。入组患者在手术前接受两个周期的新辅助治疗方案（NICE方案），具体为：卡瑞利珠单抗（200mg, d1）+白蛋白结合紫杉醇(100mg/m2, d1、8、15) +卡铂（AUC=5, d1），每3周重复。研究的主要终点是符合方案集病理完全缓解(pCR)率。次要终点包括R0切除率、不良事件和无病生存期。
在计划入组的60例患者中，55例(91.7%) 接受了2个周期NICE方案，4例未能接受完整的新辅助治疗（3例患者耐受性不佳，1例退出），1例在新辅助治疗的第2个周期因肺炎死亡。3-5级治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为53.3%，导致停药的TRAEs发生率为6.7%，常见3-5级TRAE有淋巴细胞减少（50%）、血小板减少（10%）、肺炎（5%）和甲状腺功能不全（3.3%）。47例在NICE治疗后的27-85天（中位36天）内进行了手术，其中7例因TRAEs而延迟手术。所有患者均行根治性(R0)切除，无住院死亡病例和术后30天死亡病例。pCR（ypT0N0）率为42.5%（20/47），另外有5例患者(10.6%)的原发灶实现了病理完全缓解，但存在淋巴结残留病变（ypT0N+）。
NICE新辅助治疗方案在局部晚期胸段食管鳞癌中取得了较好的疗效，但仍需要III期随机对照试验进一步证明是否可以改善生存。
基于CROSS研究和NEOCRTEC5010研究的结果 [1,2]，新辅助放化疗目前是可手术切除的局部晚期食管癌的标准治疗，受到国内、外指南的推荐。然而在临床实践中，由于新辅助治疗手术后未达到病理完全缓解（pCR）的患者预后差，且放疗后组织纤维化导致手术操作难度加大等原因，新辅助放化疗的开展比例较低。尤其是对于多个淋巴结转移(N2-N3)的患者，放疗靶区范围相对较大，围手术期毒性反应显著增加，患者预后更差。因此，人们对于新辅助治疗最佳方案的探索从未停歇。随着免疫治疗在晚期食管癌中大放异彩（如KEYNOTE-590研究和ESCORT-1st研究）[3,4]，免疫联合治疗的地位逐渐前移，在多项新辅助治疗的研究中也展现出一定的疗效。虽局限于研究的设计及样本量大小等因素使得研究结果尚不足以指导临床，但目前展现的初步疗效已显示出免疫联合治疗在食管癌新辅助治疗领域的优势及应用潜力。
NICE研究是该领域具有代表性的研究之一。NICE中期结果显示，在多个淋巴结转移的胸段食管鳞癌患者中，术前卡瑞利珠单抗联合化疗（白蛋白结合紫杉醇+卡铂）的病理完全缓解pCR（ypT0N0）率为42.5%（20/47），R0切除率为100％，疗效可与传统的新辅助放化疗方案(CROSS研究和5010研究中鳞癌pCR率分别为49%和43.5%)相媲美。而这一比率是限定于N2-3的患者，推测若入组扩大到指南推荐的新辅助治疗人群（cT1b-cT2 N+或cT3-cT4a any N），pCR率可能会更高。此外，不同于同步放化疗的是，免疫治疗具有相对明确的疗效预测标记物，如PD-L1表达、TMB等，对于免疫治疗优势的人群，相信获益会更加显著。
在安全性方面，新辅助免疫治疗的加入并未导致手术患者住院时间延长、术中出血增加等围手术期并发症。值得注意的是，治疗相关严重不良反应（≥3级）最常见的是骨髓抑制，发生率达50%，这与NEOCRTEC5010实验中的3-4级白细胞（48.9%）或中性粒细胞减少发生率（45.7%）相当。而免疫治疗相关性肺炎、甲状腺功能降低等发生率并不高。但需要注意的是，该研究有1例患者因肺炎死亡，摘要没有说明原因，但不排除免疫治疗引起的肺炎可能，因而免疫联合化疗的副反应仍不容忽视。
尽管该研究给我们带来了新辅助免疫联合化疗的一线曙光，但仍存在不足与局限，更值得我们思考与展望。第一，该研究为单臂的II期临床研究，研究终点为pCR而非OS。虽初步显示出免疫联合化疗在新辅助治疗局晚期胸部食管鳞癌中的疗效，但pCR率最终能否转化为生存获益仍需III期随机对照试验的验证。第二，在多个免疫联合化疗新辅助治疗的探索性研究中，NICE研究的pCR率是相对较高的，而其他几个研究如KEEP-G03研究等pCR率均未达到30% [5,6]，这可能与化疗方案的选择及剂量有关。在选择化疗方案和剂量时，该研究参考了晚期肺鳞癌的 III 期临床研究KEYNOTE-407 [7]，白蛋白结合紫杉醇的剂量为100 mg/m2,qwk，d1,8,15。第三，免疫治疗总体不良反应安全可控，本研究未能详细披露免疫相关的毒副作用谱，值得关注的是1例患者在新辅助治疗的2周期因肺炎死亡，不能排除为免疫治疗的副作用引起。如何早期识别及处理免疫相关不良事件需引起足够的重视。第四，研究尚未提供充分的免疫治疗标记物信息（如PD-L1, TMB等），免疫联合化疗的疗效是否与传统的biomaker有关？是否有其他预测疗效的特征？可能需要多组学（如WES、RNAseq、TCRseq、蛋白组学、甚至单细胞测序或空间组学等）的进一步分析。第五，NICE研究的主要终点为病理缓解率，但对于免疫新辅助治疗术后的患者如何治疗尚无证据。CHECKMATE-577研究显示在新辅助放化疗+手术后未达到病理完全缓解的食管或胃食管交界处癌给予免疫辅助治疗可使中位DFS延长一倍，为该部分患者提供了可减少复发风险的治疗选择 [8]。如免疫治疗提到手术之前，哪些患者需要术后继续免疫辅助治疗也是值得探索的方向。另外，CSCO指南推荐未接受新辅助放疗的患者术后可行辅助放疗，那么哪些患者术后应当加用辅助放疗、辅助放疗是否会加重免疫相关不良反应（特别是免疫性肺炎），这些问题都需要设计严谨的临床试验来解答。第六，除了免疫联合化疗，免疫联合放化疗、免疫联合放疗、双免治疗等在新辅助治疗领域的临床研究也在如火如荼的进行中，这些联合治疗方式及时机的探索都对目前的同步放化疗做出了挑战，如何联合及如何排兵布阵，值得我们翘首以待。
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