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【2021 ASCO解读】王雅琴：卡培他滨节拍化疗辅助治疗局部晚期鼻咽癌：一项Ⅲ期、随机对照研究的首次分析（6003）

2021年08月08日

作者：王雅琴

医院：中山大学肿瘤防治中心

王雅琴

住院医师

医学博士，中山大学肿瘤防治中心放疗科医师。毕业于中山大学肿瘤防治中心（优生优培直博生），2020.07至今在中山大学肿瘤防治中心放疗科工作，主要围绕鼻咽癌免疫分型和转移相关分子机制开展了系统的转化研究。
近5年以第一作者/共同第一作者在高水平国际期刊发表SCI论文9篇，包括Ann Oncol，J ImmunoTher Cancer，Cancer Res，J Natl Compr Canc Netw，Int J Cancer，Oncoimmunology等。发表于J ImmunoTher Cancer（IF 9.91，第一作者，2019&2020）的两个研究首次通过深度学习构建并优化了鼻咽癌特异性数字化病理分析流程，为探索鼻咽癌免疫微环境提供了有效工具。在此基础上发现了免疫相关分子标签能够预测鼻咽癌患者预后，并且有望指导免疫治疗。相关研究获2019年中华医学会第十六次全国放射肿瘤治疗学学术会议（CSTRO）论文一等奖，2019年中国肿瘤学大会（CCO）论文三等奖，2019年第八届广州国际肿瘤学会议二等奖，且多次被选为大会发言。基于Ann Oncol（IF 18.3，共一排第二）的研究成果，我们研发了预测免疫治疗疗效的试剂盒，并已申请专利（申请号201811298426.4）。
多次在国内外重要学术会议进行口头和壁报交流，2019年美国癌症研究协会年会（AACR），2018年香港鼻咽癌Gordon Research Conference（NPC-GRC）等。目前参与国自然科学基金重点项目、青年项目等。曾获得多项荣誉及奖励：2020年首届中国癌症防治年度大会—人民好医生（鼻咽癌领域）金山茶花优秀典范称号，2020年中山大学优秀博士毕业生，2020年中山大学优秀博士学位论文，2019年获得博士研究生国家奖学金，2014年参加校际国际交流活动赴德国维尔茨堡大学实习，2012年获默克雪兰诺中国精英奖学金，2011年获得德国DAAD奖学金赴德国罗斯托克大学交流学习。

Metronomic capecitabine as adjuvant therapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: primary analysis of a phase 3 RCT

卡培他滨节拍化疗辅助治疗局部晚期鼻咽癌：一项Ⅲ期、随机对照研究的首次分析

研究背景

对于局部晚期鼻咽癌，特别是携带不良预后因素的患者，同步放化疗是目前治愈疾病的主要方法。但是在获得临床完全缓解的患者中，大约30%的患者会出现局部复发或远处转移，且患者在放化疗后身体耐受性较差，难以继续耐受高强度的传统化疗。这成为了制约鼻咽癌疗效进一步提高的瓶颈，也是目前临床上迫切需要解决的一大难题。

研究方法

该研究是一项Ⅲ期多中心随机对照试验，针对非转移的Ⅲ-ⅣA 期鼻咽癌患者（排除T3-4N0 & T3N1），从2017年1月到2018年10月共入组406例局部晚期鼻咽癌患者。研究按1:1随机分配患者至辅助治疗组（卡培他滨节拍化疗组）和临床观察组（标准治疗组）。卡培他滨节拍化疗组患者接受一年的低剂量卡培他滨（650 mg/m2，每日两次）治疗。标准治疗组患者不接受辅助治疗，仅常规复查。试验主要终点为3年无瘤生存率。次要终点包括总生存率、无远处转移生存率、无局部复发生存率、安全性以及生活质量。

结果

试验结果显示，经过中位随访38个月，卡培他滨节拍化疗组的疾病复发或死亡事件为29例次（14%），标准治疗组为53例次（53%）。在意向性治疗群体中，卡培他滨节拍化疗组的疾病复发或死亡的累积发生率为16.6%，而标准治疗组则为29.0%。卡培他滨节拍化疗组的3年无瘤生存率为85.3%（95% CI，80.4%-90.6%），而标准治疗组则为75.7%（95% CI，69.9-81.9）；疾病复发或死亡的危险比为0.5（95% CI，0.32-0.79）。卡培他滨化疗组的3年总生存率（93.3%；95% CI，89.7%-97.1%）也显著高于标准治疗组（88.6%；95% CI，84.2%-93.2%），死亡危险比为0.44（95% CI，0.22-0.88）。同时，卡培他滨节拍化疗组的3年无远处转移生存率与无局部复发生存率均高于标准治疗组。此外，研究显示无论患者是否曾接受过诱导化疗，卡培他滨节拍化疗组的疗效均优于标准治疗组。

在安全性方面，卡培他滨节拍化疗组中1级或2级不良事件发生率为73%，标准治疗组为51%。两组3级不良事件的发生率分别为17%与6%。然而，卡培他滨节拍化疗组的多数不良事件为1级或2级，而且除了手足综合征之外，两组3级或4级不良事件的发生率相似。两组均未报告严重不良事件。

结论

这项研究显示：卡培他滨用于高强度放化疗后鼻咽癌患者的维持治疗，可显著改善3年无瘤生存率和总生存率，同时安全性较好。

解读

由于鼻咽癌发病部位隐蔽，70%以上患者在就诊时已经是局部区域晚期，治疗效果差，需要使用放疗联合化疗的综合治疗策略。尽管大部分患者在放化疗结束后可达到完全临床缓解，但由于潜伏的全身微小病灶，高达30％的患者在治疗结束后3年内即出现疾病进展。同时，患者在接受放化疗后身体耐受性较差，难以继续耐受高强度的传统化疗。因此，寻找有效而安全的辅助治疗方案对这部分患者极为重要。

前期研究尝试过选择经典的顺铂与氟尿嘧啶方案（PF）或新兴的吉西他滨联合顺铂方案（GP）作为辅助化疗药物。但是由于这两种辅助化疗药物毒性较大，接受了根治性放化疗的患者难以耐受，因而辅助化疗完成率仅为40%-60%，方案可行性差。此外，这两项研究结果均显示这些辅助化疗方案未能改善患者生存率。

卡培他滨是一种临床使用多年的经典化疗药，与传统化疗使用最大耐受剂量治疗肿瘤不同，通过低剂量、长时间口服的“节拍式”给药可使卡培他滨长时间维持在相对较低的血药浓度，从而可在持续抗肿瘤的同时降低毒副作用，尤为适合放化疗结束后患者的维持治疗。该研究结果显示卡培他滨维持治疗在能给患者带来生存获益的同时并未显著影响患者的生活质量。此外，卡培他滨维持治疗一年的总费用不足五千元，并且为口服治疗，用药方便，患者接受程度较高，其性价比和普及性不言而喻。该维持治疗新模式有望改变临床实践，在为高强度放化疗后的患者带来生存获益的同时，也建立了方便可及的、可惠及基层的抗癌模式。

该研究尚未明确卡培他滨节拍化疗的最佳时长。由于鼻咽癌放化疗后2年内的复发风险最高，因此为期1年的治疗强度是否足够尚不清楚。此外，临床前研究表明节拍化疗具有免疫调节作用，因此有可能与免疫治疗发挥协同作用。在免疫治疗时代，针对高危鼻咽癌患者进一步开展节拍化疗联合免疫治疗的临床试验具有重要意义。