安丘市人民医院肿瘤内科副主任
山东省免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专业委员会委员
山东省疼痛医学会肿瘤精准治疗青委员会委员
山东省疼痛医学会肿瘤精准治疗青委员会乳腺学组委员
山东省潍坊市中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
山东省潍坊市抗癌协会肿瘤心理学分会委员
山东省潍坊市肿瘤内科医师学会委员
山东省潍坊市预防医学会消化道疾病防治专业委员会委员
山东省潍坊市医师协会肿瘤化疗医师分会委员会委员
局部晚期鼻咽癌（NPC）患者尽管在标准治疗（同步顺铂放疗，加或不加诱导化疗）后临床完全缓解率很高，通常也会出现疾病复发。目前进一步的辅助化疗的益处尚不明确。
研究纳入了经根治放化疗后无局部区域疾病或远处转移的III-IV期高危局部晚期鼻咽癌患者（剔除T3-4N0和T3N1）。在最后一次放疗后12至16周内随机分配（1:1）接受卡培他滨，剂量为650 mg/m2，每日两次，为期1年（节拍卡培他滨组）或观察（标准治疗组）。主要终点是无复发生存率（RFS）。计算出的样本量为每组201个，检验目标风险比（HR）为0.52（双边a 0.05，80%效能）。
共有406名患者接受了随机分组，其中节拍卡培他滨组204名，标准治疗组202名。在平均随访36个月（相当于从标准治疗开始算起43个月）后，节拍卡培他滨组3年RFS为85.9%，而标准治疗组为76.5%（意向治疗人群；HR0.51，95%置信区间0.32-0.81；P=0.003）。节拍卡培他滨组3级不良事件发生率为17.4%，标准治疗组为5.5%；手足综合征是卡培他滨最常见的不良事件（9.0%）。节拍卡培他滨组出现1例4级中性粒细胞减少。两组均未出现治疗相关死亡。在治疗期间，卡培他滨节拍辅助治疗不会导致与健康相关的生活质量出现有临床意义的恶化。
在放化疗的基础上加用卡培他滨节拍辅助治疗可显著改善局部晚期鼻咽癌的RFS，安全性可控，且不影响生活质量。
在局晚期鼻咽癌深耕，将其做到极致
回顾20多年前的局晚期鼻咽癌，还是美国0099临床试验[1]一统天下。该临床试验发现在单纯放疗的基础上联用同期化疗+辅助化疗，可明显提高患者的生存，同期放化疗联合辅助化疗相较单纯放疗明显提高3年总生存（78%对47%）(图一)。据此，1998年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐局部晚期鼻咽癌患者接受同期放化疗，后续再加3个疗程的辅助化疗。
然而在临床实践中，局晚期鼻咽癌同步放化疗后能继续接受三程辅助化疗的患者很少，且即便患者做了辅助化疗，仍然存在不低的转移率。马骏教授团队，从临床实际工作中遇到的问题出发，自2007年开启了一项多中心III期临床研究［2］，来验证辅助化疗的效果。
图一
历时6年之久的努力证明了对于局部晚期鼻咽癌患者，在同期放化疗的基础上联用辅助化疗并不能提高患者生存率，徒增化疗毒性（图二）。据此，2013年NCCN指南也将同期放化疗不加辅助化疗作为标准治疗方法之一被推荐。
图二
在上述研究中，局晚期的鼻咽癌患者在同步放化疗后，局控失败率为6%，远处控制失败率为18%，有没有可能进一步提高此类患者的疾病控制率呢？马骏教授团队再次从实际出发，联合全国10家医疗中心，探索TPF方案诱导化疗在同期放化疗局晚期鼻咽癌患者中的可行性，该研究自2011年3月至2013年8月共纳入了480名局部晚期鼻咽癌患者。经过3年的随访，结果发现，诱导化疗显著提高了患者生存率［3］（图三）。据此，2018年NCCN指南将同期放化疗前联合诱导化疗证据级别提高为2A（目前最高）。
图三
TPF三药方案起源于欧美，对亚洲人群来说毒性可能偏大，在上述试验中，试验组239名TPF诱导化疗患者，有27名未完成诱导治疗，占11%，且试验组后续的同步放疗完成顺铂三个周期的患者也低于对照组（30%vs56%）。如何进一步提高诱导化疗患者的耐受性呢？马骏教授团队进行了新的思考与探索，将目光聚焦到GP方案诱导化疗［4］。经过6年的潜心研究，结果显示，对于局部晚期鼻咽癌患者，于同期放化疗前增加GP方案诱导化疗，可将3年总生存率从90.3%提高到94.6%。同时，GP诱导化疗方案十分安全，超过95%的患者可以顺利完成3程诱导化疗；GP诱导化疗期间，仅5%的患者出现4度副作用；并且也没有增加患者治疗后患合并症的风险（图四）。2020年NCCN 指南将其作为证据级别最高的诱导化疗方案（Category 1）， 向全世界推广应用。
图四
虽然诱导化疗和调强放疗联合铂类为基础的根治性同步放化疗是目前局部晚期鼻咽癌的主要治疗手段，但治疗结果不能令人满意，其治疗失败的主要原因是局部复发及远处转移［5-7］。为改善局部晚期鼻咽癌预后，辅助化疗常作为治疗方法之一。目前辅助化疗给药方式是传统的最大耐受剂量疗法，这种化疗方式副反应重，对生活质量影响较大，是导致患者无法耐受、也是辅助化疗受限制的主要原因［5，8-9］。而且，辅助化疗对鼻咽癌的益处仍然存在争议，需要进一步选择更有效的辅助治疗选择方案。
节拍化疗概念最先由 Browder 等［10］和 Hanahan 等［11］在 2000 年提出。节拍化疗是抗肿瘤药物的小剂量（最大耐受剂量的1/10-1/3）、高频次、持续无间歇地给药，通过抑制肿瘤血管生成发挥抗肿瘤作用，同时能诱导、促进微环境中抗肿瘤免疫应答效应， 被誉为多靶点抗肿瘤化疗［12］。作用机制包括：①血管内皮细胞(CECs)较肿瘤细胞对化疗药物更敏感， 节拍化疗诱导 CECs 凋亡或抑制 CECs 增殖。②抑制血管内皮祖细胞。③上调内源性血管生成抑制因子， 下调 VEGF (血管内皮生长因子)、PDGF (血 小 板 衍 化 生 长 因 子) 等 促 肿 瘤 血 管 生 成 因 子。 ④下调调节性 T 淋巴细胞，发挥免疫增强作用［13］。节拍化疗可以明显减少抗肿瘤药物引起的各种不良反应， 特别适用于晚期恶性肿瘤或存在转移病灶的肿瘤患者，可延长生存期，提高生存质量，降低住院时间及治疗费用［14］。卡培他滨的细胞靶向性能使肿瘤细胞内的腺苷磷酸化酶浓度增加，从而抑制血管内皮细胞的生长，达到抑制肿瘤的目的。有报道提示卡培他滨节拍化疗能提高食管癌[15]、鼻咽癌[16]患者的生活质量，减少不良反应，并且与常规给药方式相比并不会降低治疗效果。
马骏教授团队再次把在临床实践中遇到的这些问题转换成临床试验做以解答，于是Oral Abstract 6003这项研究应运而生，该研究于2016年由马骏、孙颖教授团队发起、中国14家医院参与，旨在初步评估局部晚期鼻咽癌在根治性同步放化疗后，应用卡培他滨节拍式化疗的方式进行辅助化疗的疗效及安全性（图五）。
图五
在该研究的基线特征方面，不论卡培他滨节拍治疗组还是标准治疗组，入组的IV期患者占比较大，其与III期患者之比为2:1，且入选的患者基本以N2-N3为主，也就是说入组的是分期相对偏晚，属于复发风险相对偏高的一组人群。
历时5年的努力，该研究于今年顺利完成，共入组了406例患者。试想一下，对于像我们这样人口基数偏大的国家，临床试验若由影响力较大的Leading PI主持，各分中心积极入组，不仅能加快试验进度，而且加大入组患者量，也许可以向世界发出更多的带有中国特色的数据与声音。该研究结果显示：在根治性放化疗后使用卡培他滨节拍维持治疗一年的模式将3年无瘤生存率提高9.6%，从75.7%提高到85.3%（图六）。
图六
在该研究中多数接受过2-3个周期（TP/TPF/GP方案）的诱导治疗，这是与今年ASCO上赵充教授团队的Oral Abstract 6005研究方案主要不同之处，那么试验得出的结果是不是与诱导化疗密切相关呢？为了消除这方面的疑虑，该研究同样对是否诱导化疗亚组进行分析，发现无论患者是否曾接受过诱导化疗，卡培他滨节拍化疗组的疗效均优于标准治疗组（HR 0.51，95%置信区间0.20-1.30），当然未进行诱导化疗患者占比较少，约占22%。同样患者对诱导化疗方案进行了分析，发现无论是TP、TPF、还是GP均显示卡培他滨节拍化疗组的疗效优于标准治疗组，HR分别是（0.52；036；0.50），至于诱导化疗周期数方面，该研究也是做了亚组分析，发现无论是2周期诱导化疗还是3周期诱导化疗组，卡培他滨节拍化疗组的疗效均也是优于标准治疗组的（2周期诱导化疗组HR 0.40,3周期诱导化疗组HR 0.52）。
同时该研究还根据性别、肿瘤分期、淋巴结分期以及疾病分期等方面进行了亚组分析。其结果显示，卡培他滨节拍化疗组的无瘤生存率在各亚组均高于标准治疗组。
在安全性方面，该研究18%患者进行了剂量调整，74%患者完成了一年治疗周期，中位时长12个月，中位剂量强度为98.1%，治疗完成度相对较高。节拍卡培他滨治疗组3级不良事件发生率为17.4%，标准治疗组为5.5%；手足综合征是与卡培他滨相关的最常见不良事件（9.0%）。节拍卡培他滨治疗组发生1例4级中性粒细胞减少。两组均未出现治疗相关死亡。与既往传统化疗约40%至80%的严重毒副作用发生率相比，该模式严重毒副作用的发生率仅为17%，患者耐受性良好。
本研究采用欧洲癌症研究与治疗组（EORTC）的生活质量调查问卷对两组患者的生活质量进行了比较，其结果显示在治疗期间患者各项评分较基线的变化幅度均无显著临床意义，表明卡培他滨节拍辅助化疗相关的健康相关生活质量未出现具有临床意义的恶化。
总之，由于卡培他滨节拍治疗组可显著改善3年无瘤生存率和总生存率，且安全性较好、使用方便、维持治疗一年的总费用不足五千元，价格便宜，患者接受程度较高，有利于向基层推广和开展治疗，预计该临床试验可能会第4次改写NCCN指南。
一）5年时间入组406例鼻咽癌患者，再次彰显了中肿的入组速度，因为中肿开展的局晚期鼻咽癌的临床研究很多，且不止这一项。推至其他癌种，由于我国患者群体大，所以开展临床研究的潜力会更大，若由影响力较大的Leading PI主持，各分中心积极入组，不仅能加快试验进度，而且入组患者量加大，就可以在世界的舞台上发出更多的带有中国特色的声音，而且高质量的临床实验也可以推进我国原始创新药物发展，为肿瘤诊治的规范化提供循证依据，从而让患者用上疗效确切且价格低廉的药物，用本土创新为中国乃至全球患者贡献力量。
二）在免疫大时代下，更多的临床试验都是关于免疫抑制剂药物的，而马骏教授团队的这项试验，可以说是免疫时代下的一股清流，意义重大。该研究没有选择高大上的药物，而是从临床上已上市多年的口服传统化疗药物卡培他滨入手，来为广大高危局晚期鼻咽癌患者寻找出路。“老药新用”---卡培他滨，口服易行，简单经济，更易于向广大患者推广，大大减轻了他们的经济负担，我想这样的临床试验也是广大肿瘤患者所期盼的。同时我们也应该向试验的发起者致敬，因为我们都知道，这种研究者发起的ITT研究，经费会相对不足，开展起来也会有一定的难度，对研究发起者来说5年的坚持也是一种挑战。
三）一个高质量的临床试验能在《柳叶刀》上发表，必然各个细节方面都能够值得推敲。本研究对生活质量的评价采用了欧洲癌症研究与治疗组（EORTC）的生活质量调查问卷，与国际接轨，体现出了规范。且该研究的附件足足有113页，详细撰写了研究方案和统计分析计划，这样的厚度足表明其严谨的态度。当然该研究的主要研究终点为无失败生存期FFS(Failure-free survival)，而非OS。FFS相对于OS作为主要研究终点的优势在于其不受后续治疗的影响，特别是对于鼻咽癌来说后续可能会接受各种不同免疫抑制剂。而且由于FFS比OS出现的时间更早，所需随访时间更短，需要的样本量更小。
四）节拍化疗以低剂量(常规剂量的1/10-1/3)高频率给化疗药物治疗肿瘤，本研究选择了 650mg/m2，2 次/d 的节拍剂量，当然部分其他研究，如 Loven等［17］ 应用节拍剂量卡培他滨［825mg/(m2·d)，每周 5d］联合新辅助放疗，刘洪明等[18]应用节拍剂量卡培他滨［500mgbid，每周 5d］联合放疗。目前相关的研究并不多，数据不全，剂量的确定，需要进一步的实验研究。此外鼻咽癌患者在放化疗结束后2年内的复发风险最高，因此为期1年的辅助治疗强度是否已经足够，尚未清楚，也需要进一步实验研究。
五）节拍化疗能调节免疫功能和诱导肿瘤细胞休眠。部分研究证实应用环磷酰胺和紫杉醇节拍化疗方案，较常规的化疗方案其 T 细胞、淋巴细胞、NK 细胞、巨噬细胞等细胞的百分比均有变化，证实了免疫系统起到的作用［19－20］，一些临床实验应用环磷酰胺节拍化疗发现对于肿瘤远处转移和肿瘤侵袭节拍化疗较常规化疗有着更多的优势［21－22］。而且从非小细胞肺癌PACIFIC的模式来看，同步放化疗后的免疫维持，加之节拍化疗对免疫的辅助作用，未来也有更多的探索空间。
六）免疫时代下，免疫治疗已广泛介入到局部晚期鼻咽癌，不论是诱导免疫、同步免疫还是序贯免疫，似乎每一种方法都通过独立的途径增强放疗反应，但是确定最佳的免疫治疗顺序、类型和周期以实现放疗效应的最优化，还需要更多的研究进行探索，此外局晚期鼻咽癌放化疗后预后相对较好，若将免疫治疗铺开应用，可能有相当一部分患者获益不大，且免疫治疗有一些比较长的副反应，那么免疫治疗介入目标人群的选择及寻找相应分子靶点也需要进一步的探索。下图（图七）所列举的是我们目前国内的几款免疫抑制剂在局晚期鼻咽癌开展的临床探索，期待这些试验结果能早日公布，更好的指导临床，造福广大鼻咽癌患者。
图七
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