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今日长缨在手，何时缚住苍龙--快评nivlolumab晚期肝癌临床研究【大叔快评】

2016年05月25日

来源：大叔快评

踌躇满志，折戟沉沙

晚期肝细胞癌，作为癌症之王，有两层含义，第一发病率高，2012年全球有74.8万新增病例，在所有癌症发病率中位列第六位，位于肺癌，乳腺癌，结直肠癌，胃癌，前列腺癌之后：当年死亡69.5万人，位于肺癌，胃癌之后，居第三位。中位生存期为6.5 至10.7个月。2012年全国肿瘤统计显示肝癌新发2012年中国男性肝癌发病率为293,318人，女性肝癌发病率为101,452人，男女共有394770人发病，占到全球新发肝癌患者的52.7%，名副其实的全球第一。第二药物研发步履蹒跚，迄今为止，晚期肝癌治疗手段有限，近十年来，各种作用机制和靶点的药物，在晚期肝癌上进行了多达196项 phase III 研究，但是结果令人失望，没有能够为肝癌患者带来希望，仅索拉非尼（sorafenib）通过全球的SHARP 三期临床研究和亚洲三期临床研究，先后获得了FDA和CFDA批准用于晚期肝癌的治疗。其他药物的阴性临床研究结果，不断地为后来者设置难以逾越的科学障碍，与此同时也摧毁着研究者的自信。

以下列举部分失败的肝癌三期临床研究

前仆后继勇往直前

尽管太多的研究结果，不尽如人意。但是科学和创新无止境，勇敢的后来人，从未停止过探索的脚步，倒了我一个，更有后来人。最近3年来，风头正劲的PD-1抑制剂以独特的作用机制和令人鼓舞的I-II期临床研究结果，重拾信心与希望。

首先，让我们一起来回顾一下2015ASCO上，以Late-Breaking Abstract 报告的CheckMate 040 研究。CheckMate 040研究是一项 Phase I/II 研究，探讨nivolumab在晚期肝细胞癌中的安全性和抗肿瘤活性。

该研究在没有病毒感染、乙肝病毒感染和丙肝病毒感染三个组别中，分别探讨Nivolumab的剂量爬坡和安全性。

结果体现出不错的疗效和可耐受的安全性，在42例可评估患者中，没有病毒感染组有2例CR，按照研究者的既往经验，如果在Phase I临床研究中出现CR（完全缓解）的病例，这项研究值得继续往下做，俗称这款药有戏。

其次，复习一下网红Nivolumab的基本信息。Nivolumab是全人源化IgG4单克隆抗体，选择性阻断PD-1与PD-L1/PD-L2之间的互动，从而恢复T细胞抗击肿瘤细胞的免疫活性。通俗地说就是发动人体自身的T细胞斗争癌细胞，使用的是“挑拨离间计”，发动“群众斗群众”。

最后，CheckMate 040 在2015ASCO上的总结翻译如下：

1Nivolumab单药治疗晚期肝癌患者具有可管理的安全性，包括乙肝或者丙肝感染的患者，安全性与在其他肿瘤中观察到的相似。

2在所有剂量级别和病因组中均观察到可持续的反应

312个月的总生存率令人鼓舞

4这些初步的数据支持nivolumab 在肝癌中的下一步扩展研究期待2016 ASCO 6月4日postersession有更多的信息和令人鼓舞的结果。

革命尚未成功，同志仍需努力

在CheckMate 040 良好的基础上，CheckMate 459(NCT02576509）三期临床研究的结果值得期待，该研究在2016ASCOposter session 报告初步结果。2016ASCO 的摘要号为TPS4147（TPS=Trialin process abstract）

该研究为一项随机多中心开放的比较nivolumab 与索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌患者有效性的三期临床研究。入组标准为大于等于18岁，经组织学确诊的晚期肝癌，有可测量病灶，ECOG 0-1分，初治患者。预计726例患者1：1随机分组，分别接受nivolumab和索拉非尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。患者将进行病因学、血管侵犯和/或肝外转移和地域分层分析。CheckMate 459研究已经于2015年11月启动，预计完成时间为2017年5月。主要终点为OS和疾病进展时间（TTP），次要终点为ORR、PFS和PD-L1表达与疗效关系。患者报告结果的探索性研究也包含其中。

期待2016 ASCO 6月4日poster session有更多的信息和令人鼓舞的结果。

责任编辑：Dr.q

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