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【CDK4/6i学院】BOC/BOA 2021 China为治愈而战——多种优化治疗方案并排走，领跑HR+乳腺癌长期生存

2021年07月13日

2021年7月2~3日，中国临床肿瘤学会（CSCO）主办的“2021年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2021 China”盛大召开。大会将围绕2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会“仁医为患：无时无刻，无微不至”的主题，邀请国内多领域肿瘤学专家分别就2021 ASCO会议中的精彩研究进行点评报告；同时设有中国临床肿瘤学年度进展报告环节，对CSCO评选的2020年中国临床肿瘤学年度进展和中国专家在国际大会报告的临床研究进行了总结汇报与探讨。在本次大会的激素受体阳性乳腺癌专题卫星会上，众多乳腺癌领域专家齐聚，就HR+乳腺癌如何实现治愈的目标，深入的探讨目前晚期长生存的优化选择以及中国早期治疗的相关问题。

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本次专题会上特别邀请到青岛大学附属医院王海波教授和中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授担任会议主席。王海波教授开场致辞表示本次会议的主题是“Fight for A Cure”，即利用现有乳腺癌治疗手段手术、放疗、药物达到肿瘤治愈，这个目标还需要所有一线工作者和领域科学家们以及社会各界力量共同努力。教授1.png

用实力领跑——构建中国HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）诊疗新格局

北京大学人民医院王殊教授讲述了HR+/HER2-ABC患者的治疗新格局。尽管中国乳腺癌患者的5年生存率逐渐提高，然而和欧美国家相比仍有差距。美国真实世界研究（RWS）显示HR+/HER2-ABC的一线治疗已经向CDK4/6抑制剂联合治疗转变，而我国HR+/HER2-ABC患者一线治疗以化疗为主，内分泌治疗以单药为主，联合方案使用不足7%。目前国外指南均推荐CDK4/6抑制剂联合方案为HR+/HER2-ABC标准治疗方案。

对于非内脏转移患者，CDK4/6抑制剂联合方案和单纯AI相比可改善骨转移患者生存。PALOMA-2研究中，哌柏西利+AI治疗仅骨转移患者的无进展生存期（PFS）达到36.2个月，降低疾病进展风险59%，且可显著改善疼痛评分。FALCON研究中，氟维司群治疗非内脏转移患者的中位PFS是22.3个月，而PALOMA-2研究中哌柏西利联合方案的中位PFS达到35.9个月，具有1年的改善，因此CDK4/6抑制剂联合方案是此类患者的优选治疗。

CDK4/6抑制剂和化疗的对比方面，化疗的客观反应率（ORR）为50%左右，而CDK4/6抑制剂的ORR达到55.3%~79.5%。二者症状缓解时间类似。疗效方面，YOUNG-PEARL研究中，哌柏西利方案对比化疗取得优效结果。且RWS显示化疗治疗中断率高，而哌柏西利联合方案满意度高。

3种CDK4/6抑制剂的选择有两个方面。疗效方面，CDK4/6抑制剂PFS获益相当，对于内脏转移患者的PFS HR都在0.5~0.6，其中哌柏西利治疗肝转移患者PFS达13.7个月，降低疾病进展风险38%；哌柏西利治疗肺转移患者PFS达22.2个月，降低疾病进展风险41%。PALOMA-2研究中，哌柏西利治疗无治疗间期（TFI）>2年和5年的PFS疗效显著，而MONARCH 3研究中，当TFI≥36个月，阿贝西利未能显著获益。即使伴有不同基础疾病，哌柏西利+AI治疗也能显著延长PFS。安全性方面，阿贝西利对CDK9也有抑制作用，肠道毒性强于哌柏西利。尽管哌柏西利和Ribociclib的血液学毒性更大，但Ribociclib可导致QT间期延长，阿贝西利的腹泻和肝酶升高等毒性较为突出。同时，哌柏西利只需要监测血常规，而Ribociclib和阿贝西利还需要检测肝功能，血栓，心电图等指标。总体而言，哌柏西利单一检测更便捷，所以依从性好，相比较其他CDK4/6抑制剂停药率更低。

另外，中国真实世界研究（RWS）为CDK4/6抑制剂的临床应用提供了良好借鉴。江苏省人民医院的RWS显示患者接受哌柏西利联合方案一线治疗的临床获益率（CBR）达到83.3%。复旦大学肿瘤医院的RWS显示哌柏西利一线治疗疾病控制率（DCR）77.4%，总转移灶数量＜3、未接受化疗、既往对内分泌治疗敏感的患者肿瘤缓解率更高，验证了临床研究的卓越疗效。未来期待开展更多证据级别更高、更有助于决策的RWS。

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HR+早期乳腺癌走向治愈的新思考

重庆医科大学附属第一医院刘胜春教授分享了早期HR+乳腺癌走向治愈的新问题和新思考。乳腺癌的内分泌治疗模式不断突破新格局——从消融手术、到1970年代以来内分泌药物飞速迭代发展，极大的改善患者生存，5年生存率提高到93.6%，整体提高了13.3%。早期乳腺癌内分泌治疗在治愈之路上的探索从未停止步伐，从辅助到新辅助再到预防；从加强到延长，治疗方案不断优化，治疗更加精准化。聚焦中国早期乳腺癌的治疗治愈之路，中国人种的基因差异造成药物治疗效果不佳以及非癌症因素问题造成依从性影响诸多问题提出了新挑战。

流行病学看，中国乳腺癌呈上升趋势，相较美国年轻乳腺癌比例高且发病呈上升趋势。62.9%的中国患者在确诊时处于绝经前状态，74.4%的乳腺癌诊断时为早期乳腺癌，中国早期年轻乳腺癌人群比例高，治疗成为突出的关注问题。TAM仍然是HR+绝经前早期乳腺癌最为常用的治疗药物。TAM90%通过经CYP2D6代谢为强效的吲哚昔芬， CYP2D6具有多态性，包括超代谢型、强代谢型、中代谢型和弱代谢型，多项临床研究显示后两种患者使用TAM的疗效较差。加拿大卫生部在TAM的药品标签中指出TAM的疗效受到CYP2D6基因多态性的影响，指出基因检测的必要性。

不同于高加索人，52%中国患者为CYP2D6酶中代谢者，迫切需要找到治疗突破的方法。策略一，TAM加量，但TARGET-1研究发现TAM加量策略价值不大；策略二，将TAM更换为不经CYP2D6代谢的AI可行。2018年临床药物遗传学实施联盟(CPIC)指南推荐中等代谢或弱代谢型绝经后患者可使用AI治疗，绝经前患者可使用AI+OFS治疗。马飞教授已经发起STEP研究，针对CYP2D6*10突变患者，绝经前的是否使用依西美坦+OFS替代TAM+OFS。期待中国的研究进一步论证，更换不经CYP2D6 代谢的AI将是CYP2D6酶中代谢者最佳的策略。

另外HR+早期乳腺癌走向治愈，还需要关注非癌症因素的管理。例如老年乳腺癌患者的心血管死亡已经超越乳腺癌死亡，使用AI的患者17.6%发生骨折，增加死亡与截瘫风险，患者的焦虑抑郁、内分泌依从性、子宫内膜增厚等问题都制约了乳腺癌生存期的提高。其中骨安全相关问题导致的停药率高达20-30%，纠其原因主要是绝经后妇女骨质疏松比例高25%～50% ，内分泌治疗会导致骨折风险进一步增加，研究显示OFS和AI都增加骨事件风险。AI可导致骨质疏松，增加骨折风险，骨关节疼痛，从而而降低依从性。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上一项壁报研究通过网状meta分析分析了不同AI对骨安全的影响。该研究共纳入15篇RCT研究，纳入15项探索不同AI对骨安全的影响，发现在骨痛发生率、骨质疏松症、骨折、关节僵硬、关节痛这些事件中，依西美坦被认为最佳可用治疗的机会。

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会议最后，王晓稼教授进行总结，CDK4/6抑制剂的出现使HR+/HER2-ABC从带瘤生存走向治愈，CDK4/6抑制剂的二线治疗可带来OS获益，一线治疗的最终数据值得期待。内分泌早期治疗，在追求患者更多获益的路上不断探索和进步的同时面临新问题新挑战，相信科学，不断探索和突破，最终实现乳腺癌治愈的目标。感谢各位讲者带来的丰富信息。教授4.png

责任编辑：Joe
排版编辑：tay