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CDE发布指南：倾听患者声音！实现患者获益的最大化

2021年07月07日

来源：肿瘤资讯

CDE的政策和以往的药政改革类似，都是为了提高国内创新药的研发质量，从长远看，这是有利于国内那些致力于开发高水平创新药公司的研发，有利于医药行业的长期发展。

好消息，肿瘤患者和受试者的福音来了！

国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）日前组织撰写了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（下称指南）并正式向业内征求意见。这个行业指导原则对于公众和临床试验受试者而言意味着什么？

小奇发现，指导原则全篇章出现最多的字眼是“临床价值和以患者为核心”，其目的是落实以临床价值为导向，以患者为核心的研发理念，促进我国抗肿瘤药科学有序的开发。

经历了缺医少药的年代，现在，我国肿瘤患者对药物安全性、治疗体验和生存质量都有了更高期望。指南在目的和背景中写道：以患者为核心的抗肿瘤药物研发的理念，从确定研发方向到开展临床试验，都应贯彻以临床需求为导向的理念，从而实现新药研发的根本价值——解决临床需求，实现患者获益的最大化。

这意味着，患者不再是被动的加入临床试验，而是以主动、合作的方式参与新药临床试验，并提出科学、理性和合理的建议，自主权加大。

临床专家与患者融合

近年来，“以患者为核心”的新药研发和新药审评越来越火热，监管和研发人员日益重视来自临床的诉求和患者声音。我们经常看到，在国外的患者和患者组织会加入监管部门的审评会议，并提出他们对新药研发的见解。

临床研究发展到今天，一个原本非常学术和科学的专业领域，经过一代又一代专家与患者之间的努力与合作，到了今天已达到了从业者、审评者和患者之间的高度融合，本次指南也从一个侧面证明了这一点。

该指南在起草背景中写道，本次指南以指导在临床试验中选择、修改或开发可以反映临床意义和价值的临床结局评估(Clinical Outcome Assessment，COAs)，以及如何收集、分析、报告患者反馈信息，如何应用定性或定量工具等，从而通过结合患者经验，确定在哪些关键领域纳入患者的观点可以提高药物研发的质量、相关性、安全性和效率，更好地为药物开发和监管决策提供信息。

首先，以患者需求确定研发立题。新药研发的核心目标是满足患者的治疗需求，鼓励药厂，充分发现和了解患者需求，确定研发立题。因此，指南指出，要加强机制研究、提高精准化治疗、关注治疗需求的动态变化、关注治疗需求的动态变化、不断改善药物安全性和治疗体验和便利性。

其次，为了提高“治疗体验”，指南里说，现在，在提高药物疗效的基础上，肿瘤患者对治疗体验和便利性的要求也越来越高。比如，开发皮下制剂、口服制剂等改良型药物，将改善患者治疗的便利性;开发长效制剂，减少给药频次，可有助于减少患者治疗负担。

倾听患者的声音

在由CDE化药临床一部起草的这项指南中，有特别一章写道要去“倾听患者声音”。这是为什么呢？指南解释说，对于药物疗效和治疗评价这些专业的“活儿”，通常是由临床研究中心的研究者和CDE等从外部视角通过临床试验数据评价一个药物；然而对于疾病对患者所带来的生理、心理和个人生活的影响，对治疗的预期和需求，以及治疗所带来的改善或负担，只有患者自己具有最直接的感受，这些信息以往是医务人员/研究者、申请人/医药企业、监管机构不了解或易忽视的。

因此，指南建议，药厂要主动倾听患者声音，在研发伊始，就要开展患者访谈，了解患者需求。收集患者对疾病、对治疗的期望；疾病的症状、体征，对机体功能的影响、对日常生活的影响；现有治疗所产生的症状和相应负担；对疾病或治疗可能带来的潜在影响或结局;以及患者对获益风险的评价等。“要看到真正的患者，而不只是冰冷的临床研究数据。”一位审评员告诉小奇。

“患者也需要更专业和理性的表达自己的感受和诉求，这需要大量的学习和理解自身疾病的发病原因和症状，并与研究者形成良好的互动和信任关系。”蔻德罕见病中心主任黄如方说。

临床终点与生存获益明显相关

至于最专业部分，莫过于体现在患者需求的临床试验设计上，无论是探索研究阶段还是关键研究阶段都体验了监管部门对患者的关怀。当中最引人关注的是，对照药的选择上，指南指出可选择阳性照药、安慰剂或最佳支持治疗(Best Support Care，BSC)作为对照。在选择对照药时，应关注阳性对照药是否反映和代表了目标适应症患者最佳用药情况;当计划选择安慰剂或 BSC 作为对照药时，则应确保该适应症在临床中确无标准治疗;当有BSC 时，应优选 BSC 作为对照，而非安慰剂。

事实上，在研药物与标准疗法和临床最优疗法最对比也是国际主流监管部门的通行做法。对于这一点，小奇认为，这体现了CDE对肿瘤患者的照护。同时，由于肿瘤药研发近年来一拥而上，靶点雷同，例如，我国PD-1抗体抑制剂研发厂家共有48家，PD-L1抗体则有36家，这些药物是否开发出来以后能有新的市场？因此，CDE需要引导研发秩序，这也体现了CDE对厂家的建议。

指南认为，试验终点也应与研发立题呼应，建议积极收集反映患者获益的临床终点，而提高疗效和延长患者的生存时间仍是当下追求的主要目标，因此通常会选择可反映生存获益的临床终点，如总生存期(overall survival，OS)。

在一些瘤种中，由于生存期越来越长，还有后续治疗的影响，为缩短临床试验时间，使药物及早上市满足更多患者的治疗需求，可能选择与生存获益相关的替代终点作为研究终点。当计划以替代终点作为主要终点时，首先应确认和证明所采用的替代终点，与该瘤种患者的生存获益是明确相关的，避免患者延长生存时间的根本获益受损。或存在不确定性。

最后，在减少受试者负担上，指南特别提出了去中心化的临床试验的开展。于肿瘤受试者，特别是老年或儿童受试者，在新冠疫情下，出行、随访可能存在不便利，药厂或可考虑在临床试验设计中，加入去中心化临床试验 (Decentralized Clinical Trials，DCT)的设计元素。开展远程医疗随访和监测，或使用可穿戴医疗设备远程收集数据，以及直接向患者家庭提供研究药物和材料等。

“去中心化临床试验”是现在讨论较多的临床试验新趋势，或能提高临床试验效率，降低成本，政府能考虑的如此细致和全面，并以患者为核心的研发理念应贯穿药物研发的始终，并鼓励申请人开拓思维，积极与药审中心中心沟通交流，开展更符合患者需求，更保障患者利益和安全，更反映药物临床价值的临床试验。

正如业内评价说， CDE的政策和以往药政改革类似，为了提高国内创新药的研发质量，从长远看，这有利于国内致力于开发高水平创新药公司的研发，有利于医药行业的长期发展。

我们衷心祝愿，国内肿瘤药研发在本指导原则的指引下，越来越趋于理性和科学，肿瘤受试者也能通过参加新药临床试验，获得新的希望，让生命重获健康！

注：本文全面参考了国家药监局药品审评中心的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，感谢药审中心化药临床一部对本文的指导。

美国FDA和日本PMDA关于患者参与临床试验的计划

我国药监局加入ICH后（还成功连任管委会成员），监管审评理念越来越和国际接轨，ICH在2020年11月通过了以患者为核心的药物研发（PFDD）议题文件,围绕或计划围绕患者信息反馈的收集、分析的方法学和工具开发制定指导原则。

此外，FDA也出台了PFDD，在这项指南中，FDA意识到患者对疾病的感受和认知为药物开发带来独特而有价值。在转化医学、临床研究、上市后研究中采纳患者的经验，可帮助药厂评估药物使用的临床背景，设计最好的试验入组方案和最重要的临床终点，提高临床试验的质量和效率，帮助监管机构了解患者对新药的接受度，进而进行对患者和其家庭好处最大的科学决策，最终获得最经济的支付方式。

在日本，PMDA发布了一系列以患者为核心的药物研发指导原则的制定计划，目的是收集和使用有价值的患者反馈，以便更好地为医疗产品开发和监管决策提供信息。“患者参画”是指公众与患者参与策划新药研发，比患者“参加”临床试验更先进、更广义。包括患者、患者家庭、已治愈的患者及所有健康公众；其定义是患者提早在试验开始之前就参加试验设计，而非作为研究者和企业已设计好的试验参与者；第三，从政府到行业组织，日本PMDA和学术界都积极向全体国民宣传临床试验的概念和参加临床试验的好处。

那么，美国和日本如何收集患者的观点和声音？

FDA的做法是，组织患者团体和行业协会讨论会，建立清晰的交流和培训机制，基于科学的方法收集患者和医护人员有意义的信息，将患者的建议量化转化为审评尺度，高效科学的吸收来自于患者群体看似碎片的意见，汇聚专家顾问委员会、制药界及患者声音作为审评依据。

PMDA则寻找与患者组织交换意见的最佳方式，加深对PMDA法规的了解，培训患者，向患者提供信息传播平台，扩大其参与审评渠道，并收集有效意见；同时提高PMDA审评员从患者角度考虑药物开发和安全问题。

在PMDA网站上，有患者用药指南、医学问答、紧急安全信息/安全公告、严重副作用疾病特异性反应手册、患者药物副作用报告、药物副作用减免系统咨询、医疗设备问答频道等。此外，日本的患者民间组织也异常活跃。

参考文献：研发客《在日本，患者可以参与策划新药研发》毛冬蕾

排版编辑：肿瘤资讯-亚楠