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“GIST新时空”专栏｜李赟教授解读：KIT酪氨酸激酶活性抑制剂首次获批后20年

2021年07月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

伊马替尼是首个获批用于胃肠间质瘤（GIST）治疗的KIT抑制剂。大多数GIST患者存在伊马替尼敏感的KIT外显子8、9、11和13突变，伊马替尼目前仍然是KIT突变型GIST患者的一线治疗用药。伊马替尼治疗过程中出现的KIT继发性突变导致耐药，需要换用新药以克服耐药。目前FDA批准的KIT抑制剂有五种，包括独特作用机制的新型KIT抑制剂瑞派替尼。这篇综述系统梳理了从伊马替尼获批至今20年KIT靶向治疗的旅程，探讨KIT靶向药物研发中的经验教训以及对GIST领域的未来进行预测。【肿瘤资讯】特邀南昌大学第一附属医院李赟教授对本文进行解读。

李赟教授解析

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专家点评

伊马替尼是首个临床有效的KIT抑制剂。伊马替尼治疗的首例GIST患者，是一名经过大量化疗预处理、KIT近膜域突变患者。这例患者在接受治疗的第一个月出现了完全代谢缓解，肿瘤体积缩小了52%，且耐受性良好。两项大型随机Ⅲ期研究证实了伊马替尼对GIST的疗效，ORR约为50%，中位PFS约为2年，中位OS约为4-5年。2002年2月，伊马替尼获FDA批准用于治疗不可切除、复发和/或转移性GIST。最近发布了这两项Ⅲ期研究的长期随访数据，10年PFS率为8%，10年OS率为20%。

伊马替尼治疗KIT突变恶性肿瘤的初期经验。伊马替尼在CML和GIST中的数据显示其安全性良好，许多患者接受治疗超过10年或20年，没有任何已知的长期毒副反应。

伊马替尼的应答与潜在致癌突变之间有很强的关系。KIT近膜域突变GIST患者的预后最好，标准剂量（每日400 mg）与高剂量（每日800 mg）治疗的疗效相似；KIT外显子9突变GIST患者对高剂量伊马替尼的应答更好；无KIT突变GIST患者对伊马替尼几乎无应答，少数有应答患者的基因分析显示，存在对伊马替尼敏感的PDGFRA突变是应答的基础。

伊马替尼与KIT的非活性构象结合。活化环突变使KIT稳定在活性构象，导致伊马替尼耐药。ATP结合区突变是导致伊马替尼耐药的另一种常见继发性突变。使用克服活化环或ATP结合区突变的TKI，可有效对抗伊马替尼耐药。

针对伊马替尼耐药GIST的II型抑制剂的开发。充分认识伊马替尼的耐药后，许多Ⅱ型抑制剂被开发。舒尼替尼和瑞戈非尼先后获批用于GIST二三线治疗。

传统Ⅱ型抑制剂序列治疗的局限性。一线伊马替尼的ORR约50%，到三线瑞戈非尼仅4.5%。中位PFS也相应下降，伊马替尼的中位PFS约20~22个月，到瑞戈非尼缩短至4.8个月。体外研究显示，舒尼替尼对所有ATP结合区继发性突变（V654A和T670I）有活性，但对活化环继发性突变（D816V和D820A等）的活性极低；瑞戈非尼对（部分但不是全部）活化环继发性突变具有临床活性，但对ATP结合区继发性突变的活性有限。考虑到病灶之间和病灶内继发性突变的异质性，传统Ⅱ型抑制剂在晚期耐药GIST中所能发挥的作用已接近极限。

治疗GIST的I型抑制剂的开发。通过对D816V突变的抑制作用进行优化，开发出对所有KIT活化环突变（包括D816V）具有显著抑制作用的Ⅰ型KIT抑制剂阿伐替尼。Ⅰ期研究显示，阿伐替尼对PDGFRA D842V突变具有较强临床活性，该突变占GIST原发性突变的7%~10%，与KIT D816V同源。2020年1月，阿伐替尼获FDA批准用于治疗PDGFRA外显子18突变GIST。

瑞派替尼—独特作用机制的新型TKI。Ⅰ期研究显示，瑞派替尼具有良好的安全性和耐受性，对既往多种TKI治疗无效的难治性GIST仍有活性。Ⅲ期INVICTUS研究显示，瑞派替尼较安慰剂显著延长四线或以上GIST患者的中位PFS，降低疾病进展或死亡风险达85%，且安全性良好。2020年5月，瑞派替尼获FDA批准用于治疗既往接受过三种或以上TKI (包括伊马替尼)治疗的晚期GIST成年患者。

20年已过，第一个KIT抑制剂伊马替尼的经验教训在对抗TKI耐药的斗争中延续，给基础和临床研究人员留下了尚待解决的新问题。

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Expire Date 2022/06/30

责任编辑：Yoly
排版编辑：Evonne