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CLDN18.2胃癌研究新视角：从临床结局关联到多组学线索

10月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着靶向治疗相关临床证据不断积累，Claudin-18.2（CLDN18.2）已成为胃癌精准治疗领域备受关注的分子靶点。然而，作为治疗靶点的临床价值并不等同于其预后价值：在不接受CLDN18.2靶向治疗的情况下，CLDN18.2表达是否与胃癌复发、生存及特定生物学特征相关，既往研究尚未形成一致结论。近期，两项观察性研究分别从围手术期结局和临床病理—多组学层面提供了新的数据。本文结合其研究设计和证据边界，梳理CLDN18.2在治疗选择之外的潜在临床及生物学意义。

从治疗靶点到预后探索

CLDN18.2是紧密连接蛋白Claudin 18的胃型剪接亚型，正常主要表达于胃黏膜分化上皮细胞。胃上皮发生恶性转化后，随着细胞极性和紧密连接结构受损，其表位对抗体的可及性增加，为靶向治疗提供了生物学基础。既往关于CLDN18.2表达与胃癌临床结局关系的研究结论并不一致，可能与疾病阶段、治疗背景、标本类型、检测方法及表达异质性等因素有关。近期两项观察性研究分别从围手术期结局和临床病理—多组学层面，对CLDN18.2在治疗选择之外的潜在意义进行了进一步探索^[1,2]。

围手术期队列：治疗前CLDN18.2阳性与较短RFS相关

Gül等开展的单中心回顾性研究纳入64例接受FLOT方案新辅助化疗后行根治性手术的局部进展期胃癌或胃食管结合部腺癌患者。研究使用治疗前内镜活检标本，将至少75%的肿瘤细胞呈中至强度膜染色定义为CLDN18.2阳性^[1]。共有19例患者为CLDN18.2阳性，阳性率为29.7%。CLDN18.2表达与基线主要临床病理特征无显著关联，阳性组与阴性组在术后分期、侵袭性病理指标及Ryan肿瘤退缩分级方面也未见显著差异。该研究未观察到CLDN18.2表达与FLOT治疗后病理反应之间的明确关联，现有结果不支持将其作为FLOT化疗敏感性的预测标志物，也不能将CLDN18.2阳性简单等同于化疗耐药。中位随访18.8个月时，阳性组与阴性组的中位无复发生存期（RFS）分别为19.0个月和36.6个月（P=0.038）。多因素分析中，CLDN18.2阳性仍与较短RFS相关（HR=3.766，95% CI 1.368~10.368，P=0.010）。两组中位OS分别为28.9个月和53.4个月（P=0.005），但该关联在校正临床病理因素后未保持统计学显著性。

这一结果提示，治疗前CLDN18.2表达可能携带病理缓解指标之外的预后信息。但该研究仅纳入64例患者，其中阳性者19例，且随访较短、置信区间较宽，效应估计的稳定性仍需更大样本验证。因此，现有发现应被视为预后相关性信号，而非已经确立的独立预后标志物。

手术队列：从临床病理关联到多组学线索

兰州大学第二医院团队在甘肃胃癌高发地区开展了一项单中心回顾性研究，纳入494例接受根治性切除且术前未接受新辅助治疗的胃腺癌患者，并结合转录组和蛋白质组分析，考察CLDN18.2表达所伴随的临床病理及分子特征^[2]。按照研究预设的至少75%肿瘤细胞呈2+/3+染色标准，共有133例患者为CLDN18.2阳性，阳性率为26.9%。CLDN18.2阳性与更高pT分期（P=0.046）、pN分期（P=0.013）及TNM分期（P=0.003）相关，阳性患者的OS也相对较短（HR=1.658，P=0.018）。研究未观察到CLDN18.2表达与年龄、性别、肿瘤部位、组织学分级及Lauren分型之间的显著关联，也未发现其与HER2、错配修复缺陷、EB病毒感染或p53状态明确相关。但这些阴性结果并不能证明CLDN18.2已经具有独立或互补的分层价值。研究者进一步选取8对胃癌及癌旁组织开展转录组和蛋白质组分析，并按照CLDN18.2表达水平分为高、低表达组，每组各4例。转录组分析共识别出183个差异表达基因，其中133个上调、50个下调，富集分析主要涉及细胞膜结构、物质转运、代谢及细胞因子相关过程。蛋白质组分析进一步提示，CLDN18.2高表达可能伴随细胞骨架重塑、代谢调节及免疫相关通路变化。这些结果为探索CLDN18.2表达相关的肿瘤生物学特征提供了线索，但尚不能确定上述通路变化是否由CLDN18.2直接驱动。

该研究尚不能建立CLDN18.2表达、分子通路变化与患者结局之间的因果联系。一方面，CLDN18.2阳性同时与较晚病理分期相关，而研究未充分报告校正分期等关键变量后的多因素生存结果，较短OS可能至少部分由分期差异解释；另一方面，多组学分析每组仅4例，缺少独立队列和功能实验验证。因此，现有证据支持的是CLDN18.2表达与较晚病理分期、较短OS及部分分子变化相伴，其独立预后价值和直接生物学作用仍不能确定。

检测标准化是临床转化的重要前提

CLDN18.2检测结果及其与临床结局的关系，可能受到抗体克隆、染色平台、标本类型、膜染色判读、染色强度和阳性细胞比例阈值等因素影响。两项观察性研究虽然采用了相近的高表达界值，但所用抗体和检测标本不同，其阳性率及结局结果不宜直接比较。用于特定靶向治疗筛选的界值，也不能未经验证直接用于预后分层。此外，内镜活检只能覆盖有限的肿瘤区域，而CLDN18.2可能存在瘤内及病灶间表达异质性。未来应建立分析性能稳定、结果可重复，并与具体临床用途相匹配的检测体系，进一步评估活检与手术标本、原发灶与转移灶以及治疗前后表达的一致性。不同靶向治疗平台对CLDN18.2表达水平和均一性的要求可能不同，相应筛选标准仍需结合具体药物的作用机制和临床证据分别验证。

从治疗选择到生物学理解，证据链仍待完善

两项研究分别从围手术期结局和临床病理—多组学层面，拓展了对CLDN18.2的认识。现有结果提示，CLDN18.2表达可能与部分胃癌患者的RFS、病理分期及OS相关，并伴随细胞连接、代谢和免疫相关分子变化。但这些发现主要来自单中心回顾性队列和小样本组学分析，尚不足以确立CLDN18.2的独立预后价值，也不能证明其直接参与胃癌进展。目前不应据此调整围手术期治疗方案、术后辅助治疗或随访策略。下一步首先需要在检测方法和临床人群定义相对一致的多中心队列中重复上述关联，并通过充分校正疾病分期等因素，判断CLDN18.2能否为现有预后模型提供额外信息。在此基础上，还需结合独立组学队列和功能实验验证相关分子线索。只有经过临床相关性、独立性、增量价值和生物学机制的逐级验证，才能判断CLDN18.2能否在指导特定靶向治疗之外，进一步用于胃癌的预后评估和生物学分层。

参考文献

[1] Gül G, Kutlu Ö, Argon A, et al. Pretreatment Claudin-18.2 Expression Predicts Poorer Survival Outcomes in Locally Advanced Gastric Cancer Treated with Perioperative Chemotherapy. Diagnostics. 2026;16:1277. doi:10.3390/diagnostics16091277. https://www.mdpi.com/2075-4418/16/9/1277
[2] Wu H, Li M, Wang G, et al. Clinicopathological and molecular mechanisms of CLDN18.2 in gastric cancer aggressiveness: a high-risk population study with multi-omics profiling. J Pathol Transl Med. 2026;60:47-57. doi:10.4132/jptm.2025.09.11. https://jpatholtm.org/journal/view.php?doi=10.4132/jptm.2025.09.11

审批编号：CN-197908
过期日期：2027-10-24

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责任编辑：alfy
排版编辑：TanRongbing