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【2021EHA】肖志坚教授点评：阿伐替尼治疗晚期系统性肥大细胞增多症总缓解率达75%

2021年07月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年6月9日～6月17日，第26届欧洲血液病协会（EHA）年会以虚拟会议的模式召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有1700余项研究的最新结果公布。其中PATHFINDER Ⅱ期临床研究评估了阿伐替尼（Avapritinib）在晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）患者中的疗效。就在2021年6月17日，阿伐替尼正式获FDA批准用于AdvSM患者的治疗。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）肖志坚教授对这项研究成果进行点评，以飨读者。

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阿伐替尼在晚期系统性肥大细胞增多症患者中的疗效和安全性：一项开放标签、单臂、Ⅱ期研究的中期结果^[1]

背景

系统性肥大细胞增多症（SM）是一种罕见的克隆性血液肿瘤，在约95%的病例中由KIT D816V突变驱动。晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）包括侵袭性SM（ASM）、系统性肥大细胞增多症伴血液学相关肿瘤（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）。AdvSM患者的预后较差，亟需新的治疗选择。阿伐替尼是一种KIT D816V抑制剂，在EXPLORER Ⅰ期研究（NCT02561988)中，阿伐替尼展现出不受既往治疗或亚型影响的高反应率，且阿伐替尼诱导的反应随时间推移而加深。本项PATHFINDER（NCT03580655）临床试验是一项开放标签、单臂、Ⅱ期研究，旨在评估阿伐替尼在AdvSM患者中的疗效。

方法

研究纳入年龄≥18岁且确诊为AdvSM的患者。主要终点是基于mIWG-MRT-ECNM标准的总体反应率（ORR）。这项预先指定的中期分析包括32例可评估ORR的患者。次要终点为基于AdvSM症状评估表的总症状评分（TSS）和安全性。

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结果

截至2020年6月23日，62例AdvSM患者接受了每天一次（QD）口服200 mg阿伐替尼的治疗，52/62（84%）患者仍在接受治疗。患者中位年龄为69岁（范围：31 ～ 88），45%为女性，31%为ECOG PS 2～3分，68%接受过既往全身治疗（55%为midostaurin）。

图片3.png 图片4.png 中期分析时，中位随访时间10.4个月，32例可评估患者中的ORR达到75%。6例（19%）患者完全缓解（CR）伴完全或部分血液学恢复。中位至反应时间为2个月（范围：0.3 ～ 12）；反应随着时间的推移而加深。可评估患者的中位总生存（OS）未达到，估计的12个月OS为87%。

图片5.png 在所有患者（N=62）中，血清类胰蛋白酶、骨髓肥大细胞和KIT D816V突变等位基因负荷等指标与基线相比均有≥50%的下降。基线时的平均TSS（N=56）为18.3分，主要症状包括疲劳、斑丘疹、瘙痒、潮红和腹痛。治疗后TSS迅速改善，并持续到第11个周期，平均改善率为36%，比基线平均TSS低9.8分（N=22）。常见（≥25%）不良事件（AEs）（任何级别，≥3级）为外周（50%，3%）和眶周（35%，3%）水肿、血小板减少（32%，8%）和贫血（29%，16%）。3例（5%）患者因治疗相关AEs停药，3例（5%）患者因疾病进展停药，其中1例患者转化为急性髓系白血病。有3人（5%）死亡，均被认为与治疗无关。7例（11%）患者出现认知障碍（均为1、2级）。1例（2%）患者发生4级硬膜下血肿，该患者在基线和事件发生前有严重的血小板减少症（血小板 < 50×10⁹/L）。基于此，后续治疗中排除了治疗前有严重血小板减少症的患者，并增加了血小板检测的频率，对有严重血小板减少症患者进行酌情停药。

结论

PATHFINDER研究中期分析显示阿伐替尼200 mg QD剂量可以诱导快速、持久的反应，且无论AdvSM的亚型和既往治疗情况如何，阿伐替尼的反应都会随时间加深，使AdvSM患者症状改善。阿伐替尼通常耐受性良好，极少数患者因AEs停止治疗。

专家点评

肖志坚

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）副院所长
中国医学科学院血液病医院MDS诊疗中心中心主任
中华医学会血液学分会副主任委员
主攻研究方向为髓系肿瘤，特别是骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤的发病分子机制和临床诊治新策略
获“新世纪百千万人才工程”国家级人选、原卫生部“有突出贡献的中青年专家”、国务院“政府特贴专家”和“全国优秀科技工作者”等称号
《中华血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病•淋巴瘤》杂志副主编，《Blood Review》《Gene,Chromosomes and Cancer》等杂志编委

专家点评

SM是一种罕见的系统性疾病，其肇始事件是KIT D816V基因突变。SM的特征是肥大细胞在骨髓和其他组织中过度积累，不受控制的肥大细胞增殖和活化可引起造血系统和器官损伤，从而导致危及生命的并发症。其中AdvSM的侵袭性较高，进展迅速，患者预后较差。在各类AdvSM亚型中，侵袭性ASM的中位OS约为3.5年，SM-AHN的中位OS约为2年，而MCL的中位OS不到6个月。

在阿伐替尼问世前，尚无KIT D816V突变选择性抑制剂，多激酶抑制剂midostaurin被批准用于治疗AdvSM，根据IWG标准，midostaurin的ORR为28%，虽然可以延缓SM进展，但对SM伴随的器官损害疗效甚微，患者生存率仍较低。

阿伐替尼可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶。由于所有致癌激酶均通过活性激酶构象进行信号传导，而阿伐替尼是一种能够靶向活性激酶构象的I型抑制剂。研究已经证实，阿伐替尼对胃肠间质瘤（GIST）相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，且强于已批准的多激酶抑制剂。在美国、欧盟、中国，阿伐替尼分别于2020年1月、2020年9月、2021年4月获得批准，用于治疗PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）不可切除或转移性GIST成人患者。这是首个批准用于GIST的精准疗法，也是首个对PDGFRA基因18外显子突变型GIST具有高活性的药物。而对于AvdSM，阿伐替尼能够显著降低肥大细胞负荷，持久反应随时间推移而加深，总生存期相对历史结果显著延长，能够为AvdSM的治疗带来变革性影响。

在EXPLORER试验中，53例患者可评估疗效，中位随访时间为27.3个月，ORR达到76%，36%的患者达到CR/CRh。中位缓解持续时间（DOR）为38.3个月。在PHTHFINDER试验的中期分析中，32例患者可评估疗效，中位随访时间为10.4个月，ORR为75%，19%的患者达CR/CRh。此外，数据显示，随着时间的推移，缓解程度不断加深，加深速度与EXPLORER试验一致^[2]。

安全性数据显示阿伐替尼总体耐受性良好，大多数不良事件为1、2级。EXPLORER和PHTHFINDER试验结果显示，阿伐替尼起始剂量200 mg QD时具有最佳耐受性。EXPLORE试验结果显示，入组前有严重血小板减少以及起始剂量为300 mg QD患者发生颅内出血的风险更高。基于这些数据，后续EXPLORER和PATHFINDER试验的入组标准中排外了存在严重血小板减少症的患者，并建议进行常规血小板计数监测。在这2项试验中，仅8.1%的患者因治疗相关的不良事件而停药。

基于EXPLORER和PATHFINDER试验结果，Ayvakit（阿伐替尼）于2021年6月17日获得美国FDA批准，用于治疗AdvSM成年患者。这也是AdvSM获批疗法中首个针对KIT D816V突变的药物，是AdvSM治疗中的里程碑式进展。

参考文献

[1] Andreas Reiter, Daniel J. DeAngelo, Deepti Radia et al. EFFICACY AND SAFETY OF AVAPRITINIB IN PATIENTS WITH ADVANCED SYSTEMIC MASTOCYTOSIS: INTERIM RESULTS FROM THE OPEN-LABEL, SINGLE-ARM, PHASE 2 PATHFINDER STUDY. EHA Library. Reiter A. 06/09/21; 324609; S201

[2] Reiter, Andreas et al. “New developments in diagnosis, prognostication, and treatment of advanced systemic mastocytosis.” Blood vol. 135,16 (2020): 1365-1376.doi:10.1182/blood.2019000932.

责任编辑：Ervin
排版编辑：Alissa