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【2021肺癌紫金论坛】马智勇、朱波、宋勇、史美祺教授共话早期/局晚期NSCLC免疫治疗进展和热点

2021年06月30日

2021年6月18-20日，“第五届肺癌紫金论坛暨第四届江苏省肺癌综合诊疗新进展学习班”在南京隆重召开，本次大会邀请到国内肺癌领域知名专家，聚焦肺癌治疗最新进展，共话临床诊疗话题。大会期间，【肿瘤资讯】有幸邀请到河南省肿瘤医院马智勇教授、陆军军医大学新桥医院朱波教授、南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授和江苏省肿瘤医院史美祺教授，对2021年ASCO年会非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期免疫治疗最新进展进行解读。

史美祺教授：免疫治疗已经成为晚期NSCLC，特别是驱动基因阴性患者的基石性治疗手段。本次ASCO大会上，报告了NSCLC围手术期免疫治疗的Ⅲ期临床研究数据。其中在新辅助免疫治疗方面，报道了 CheckMate-816研究手术部分的结果，CheckMate-816研究针对ⅠB～ⅢA期NSCLC患者，采用新辅助免疫联合化疗取得了阳性结果。首先想请问马智勇教授，您认为CheckMate-816研究会给早期肺癌的治疗带来怎样的影响？

马智勇教授：NSCLC包括腺癌和鳞癌两大病理类型，亚洲肺腺癌患者驱动基因阳性比例较多，靶向治疗取得很大突破，而针对驱动基因阴性患者，治疗进展缓慢。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗为驱动基因阴性NSCLC带来了治疗上的进步，从晚期患者的后线治疗到一线治疗，再到局部晚期，现在已经进入早期患者的治疗。过往2019年ASCO大会上报道的Ⅱ期NADIM研究结果，早期NSCLC患者接受PD-1单抗联合化疗作为新辅助治疗，包括病理学完全缓解、主要病理学缓解均取得非常好的结果。它带来一种假设：局部晚期可手术NSCLC的治愈率能不能进一步提高？目前Ⅱ期研究还不能改变临床路径或临床治疗指南，所以就有了CheckMate-816研究。

从今年ASCO大会公布的主要数据来看，CheckMate-816研究和MADIM研究在后期辅助治疗或者巩固治疗方面是有差异的。MADIM研究后面延用了纳武利尤单抗作为维持治疗，而CheckMate-816研究则是标准化疗，可选择加或者不加放疗。CheckMate-816研究的主要终点是完全病理学缓解和无事件生存期（EFS），纳武利尤单抗联合化疗组完全病理学缓解率达到24%，而单纯化疗组只有2.2%，相差10倍左右。主要病理学缓解率两组也有很大差异，分别是36.9%和8.9%。大家知道其它瘤种的完全病理学缓解和最终生存有很大关联，依据CheckMate-816研究中的治疗方案，对一些可切除的患者采用新辅助免疫联合化疗，完全病理学缓解率的提高会使得患者的5年生存率与现在相比有很大提高。

另一方面，个人希望有能够提前甄别完全病理学缓解的研究，不像现在通过手术方式来甄别。不管是从功能影像学或者当前热议的微小残留病灶（MRD），这部分患者能不能不用手术就能够判断是否为完全病理学缓解，这样的工作在乳腺癌和食管癌中已经开展。此外，通过一些治疗手段已经达到了降期，那原本Ⅲ期可手术的患者能不能上升到非手术治疗，在标准治疗前提下从降期转化到非手术治疗，这方面也有很多工作可以做。从内科角度讲，总体治愈率和局部手术治愈率还有一定差异。因此对于驱动基因阴性患者，CheckMate-816研究中的治疗模式带来了很好的拓展前景。

史美祺教授：马教授充分肯定了术前新辅助免疫联合化疗治疗方案的价值和意义，同时在未来研究当中通过MRD检测判断疗效好的病人是否可以免手术治疗或采取局部放疗，同时对于这些患者如何开展更好的治疗探索，以对临床有很好的实践指导意义。下面有请教朱波教授，今年ASCO大会报道NSCLC术后辅助免疫治疗的Ⅲ期IMpower010研究结果，想请您分享下您对于术后辅助免疫治疗的看法。

朱波教授： IMpower010研究取得了阳性结果，对于需要术后辅助免疫治疗的患者而言，该项研究是非常重要的，是非常有意义的临床研究。随着肺癌筛查越来越普及，Ⅰ期到Ⅲ期患者越来越多，因此提高术后DFS或者延长整体人群的OS，甚至治愈肿瘤非常重要。化疗时代、抗血管生成治疗时代以及靶向治疗时代，关于术后辅助治疗的相关研究已经有很多，化疗时代，术后辅助治疗以后五年生存率的提高非常有限，大概5%；抗血管生成治疗方面，贝伐珠单抗的辅助治疗，观察了10年的临床研究结果是阴性的，不能延长患者的DFS和OS；靶向治疗时代，尤其是EGFR突变人群，术后辅助靶向治疗有非常好的DFS。

免疫治疗在多个瘤种，尤其是NSCLC，从二线治疗、一线单药或联合，到局部晚期不可手术切除患者，均取得令人振奋的结果。对于早期患者，则希望在提高病理学完全缓解的基础上延长患者的DFS。IMpower010研究是第一项在NSCLC中将免疫治疗作为术后辅助治疗，并取得阳性结果的Ⅲ期研究，其证明了NSCLC术后患者接受辅助免疫治疗也能够取得很好的疗效，这对于多个瘤种在内的研究来说不仅是借鉴，更是鼓励和希望。

IMpower010研究中辅助免疫治疗改善了患者的DFS，我们希望DFS能够转化成更长的OS，甚至达到真正的治愈。另外对于人群的选择问题，应该包括几个方面，第一不同的基因分型，包括EGFR突变，ALK阳性，KRAS突变等等患者，术后辅助治疗采用什么样的治疗策略？靶向治疗还是免疫治疗更优？也是未来值得探索的方向。还有免疫相关的特征，IMpower010研究当中对于PD-L1≥1%人群获益会更好，那么未来其它的免疫治疗生物标志物是否也能够应用到术后辅助治疗？现在术后辅助治疗时间是一年，其它临床研究中也有推荐使用两年，那么对于术后辅助治疗的患者使用一年还是两年更好？它带来的毒副作用会不会影响到患者总体的OS和生存获益？这是值得探索的问题。第三是关于治疗方式，目前IMpower010研究采用化疗以及后续阿替利珠单抗治疗，未来可能还有免疫加化疗、双免疫联合治疗，部分患者是不是可以采用术后辅助放疗？这同样值得探索。因此，IMpower010是一个激动人心的研究，但还有很多方向值得探索。希望辅助免疫治疗能够让部分术后患者延长DFS，延长OS甚至是达到治愈肺癌的目的。

史美祺教授：朱教授以IMpower010研究为轴线，展示了目前术后辅助治疗相关进展。肯定了这项研究结果对未来临床实践的指导价值，同时也提出了一些值得探索的问题。下面有请宋勇教授，针对不可手术切除的Ⅲ期NSCLC，PACIFIC研究是非常成熟的标志性研究，但研究中采用的是同步放化疗，就临床实践而言覆盖面不全，宋教授对于这方面相关报道还有怎样的期许，或者除了PACIFIC研究以外，如何对不可手术切除Ⅲ期NSCLC的治疗方案进行优化和提升？

宋勇教授：Ⅲ期NSCLC是一组异质性非常强的疾病，现在认为肺癌不是一个病，而是一组疾病。在Ⅲ期肺癌里面不可切除占了很大的比例，长期以来,Ⅲ期不可切除NSCLC的标准治疗就是同步放化疗，但是在临床实践中能够被不折不扣执行的患者不多，尤其是亚裔人群，因为普遍认为亚裔人群的体力状态或者医生在同步放化疗方面的治疗观念有一些顾虑。严格意义上讲，我国Ⅲ期不可切患者同步放化疗的比例并不高。即便是做了同步放化疗，其生存也非常有限。2017年在ESMO年会上公布的PACIFIC研究结果被认为是一场“海啸”，现在看来比海啸影响还要大，其对Ⅲ期不可切NSCLC患者来说是革命性的成果。这项研究是在同步放化疗以后采用PD-L1单抗维持治疗，和安慰剂对照组进行比较。在2020年的ESMO年会上公布了4年的随访数据，治疗组中位OS达到47.5个月，对照组只有29.1个月，相差近20个月。度伐利尤单抗组4年的OS率接近50%，而对照组只有36.3%。今年ASCO年会公布了5年随访结果，度伐利尤单抗组5年OS率达到42.9%，即有超过40%以上的患者能够活过五年。过去即便是手术后的Ⅲ期NSCLC患者，能够达到这样的生存也不容易。因此我觉得PACIFIC研究数据的不断更新，强化了免疫治疗作为Ⅲ期不可切NSCLC标准治疗或治疗方式的循证医学证据，已被写进各个指南。

PACIFIC研究中的治疗方式是最理想最科学的吗？对于Ⅲ期不可切NSCLC来说，一定要在同步放化疗之后用免疫巩固治疗吗？前面两位教授讲到免疫治疗不仅进入了晚期肺癌的治疗，也进入了早期患者的新辅助治疗。对于Ⅲ期不可切患者，能不能在同步放化疗之前或者同步放化疗时加免疫治疗？关于这些问题又有了另外一个研究——KEYNOTE-799研究。KEYNOTE-799研究是帕博利珠单抗联合同步放化疗的Ⅱ期临床研究，将纳入的ⅢC期NSCLC分成两个队列，第一个队列A为鳞癌和非鳞癌，第二个队列B是非鳞癌，两组分别入组100多例患者。研究结果显示同步放化疗联合帕博利珠单抗有效率超过70%。在靶向治疗时代疗，无论是EGFR，ALK，对驱动基因阳性患者而言，一线靶向治疗有效率就是70%左右。对于Ⅲ期不可切除患者，同步放化疗加上免疫治疗有效率达到70%是非常好的结果。当然我们也会想到另外一个问题，同步放化疗都有顾虑，加上免疫治疗会不会有安全隐患？可以看到这个研究无论是队列A或者队列B，肺炎的发生率只有7%～8%。总体而言，这项Ⅱ期临床研究给我们提供了非常重要的信息，第一个就是安全性是可控的，第二个疗效是令人鼓舞的。目前还在进行Ⅲ期PACIFIC2研究，PACIFIC2研究也是同步放化疗加上免疫同时进行，在PACIFIC2研究结果公布之前，KEYNOTE-799研究的结果让我们看到了免疫联合同步放化疗在疗效和安全性上的初步数据。

总体而言，在Ⅲ期不可切除NSCLC患者的治疗方面，还有更多的治疗组合。例如前面讲到的能不能先采用免疫诱导再同步放化疗联合免疫，之后用免疫做维持治疗会不会又是不同的结果。总之，我们的治疗目标是让Ⅲ期不可切除NSCLC患者得到更多的根治机会。

史美祺教授：PACIFIC研究奠定了Ⅲ期不可手术切除NSCLC治疗的新标准，这个标准花了近30年的时间，在同步放化疗以后没有标准治疗，仅仅只能观察的情况下实现了革命性的突破。关于这种治疗方式的疗效，宋教授也给了非常好的数据来诠释，它使更多的患者得到5年生存率的提高。但这只是开始，展望未来，关于免疫和同步放化疗联合的治疗方案在一些小样本研究中也看到了希望，对于治疗模式的探索和优化仍在继续进行中。