一、RESOLVE研究成果刊登《柳叶刀·肿瘤》
北京大学肿瘤医院季加孚教授和沈琳教授担任通信作者，天津医科大学肿瘤医院梁寒教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院薛英威教授、北京大学肿瘤医院李子禹教授和张小田教授担任共同第一作者，其主要结果于7月9日发表于国际权威肿瘤学杂志《柳叶刀·肿瘤》（THE LANCET Oncology）。RESOLVE研究作为我国开展的一项局部进展期胃癌（LAGC）多中心大型研究，具有以下特点：中国人群、高危胃癌、大样本、前瞻性。2012年RESOLVE研究首例患者入组，2016、2017年入选ASCO壁报及电子摘要，2019入选ESMO口头报告，此次入刊势必将为优化LAGC治疗模式提供更前沿、更有力的证据。
感谢所有参与RESOLVE研究的患者及其家属，以及所有参与中心（如表1所示）的外科医生、肿瘤专家、病理专家、影像专家及研究支持人员。
表1. RESOLVE研究参与中心（排名不分先后）
二、RESOLVE研究——走近研究者
季加孚教授、沈琳教授、张小田教授将从RESOLVE在国际期刊发表影响、十年研究合作体会，以及未来研究/合作趋势等方面进行分享。
季加孚教授篇——打破地域差异，共筑健康长城
北京大学肿瘤医院北京大学临床肿瘤学院院长
北京大学肿瘤研究中心主任
教育部恶性肿瘤发病机制及转化重点实验室主任
北京市肿瘤防治研究所所长
中国抗癌协会副理事长
中华医学会常务理事
中华医学会外科学分会常委兼秘书长
中国医师协会外科医师分会肿瘤外科医师委员会主任委员
近年来我国在胃癌根治性手术，包括开腹及腹腔镜手术都有了较大提升，但LAGC靠单纯手术治疗难以达到彻底根治，追求更完善的综合治疗方案是现阶段胃癌治疗需突破的瓶颈。RESOLVE研究在2019年ESMO被列为突破性进展报告，该科学委员会对中国团队研究给予高度评价。其结果证实LAGC术前新辅助化疗能为外科治疗提供根治机会，将有望改写LAGC的治疗模式，使LAGC患者获得生存机会和生活质量的提升。我国地域辽阔，各地区医疗资源发展程度不一，患者特征也存在差异。本次RESOLVE研究涉及到多中心参与，研究过程需要加强经济发达及欠发达地区各中心紧密协作，完善诸多研究细节，以实现各中心研究开展质量的一致性，共同提升诊疗水平。同时，临床研究开展离不开医药企业等社会力量的支撑，未来合作上应该加强研究者与制药企业，管理当局等的充分沟通，立足于解决患者真正未被满足的临床需求，实现人类健康发展。
沈琳教授篇——立足根本，放眼胃来，共赴2030健康中国之约
北京大学肿瘤医院
副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
2019年北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会侯任主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长
从RESOLVE研究发起时就得到了全球的关注，其阳性结果不仅改变中国胃癌围术期治疗临床实践，对亚洲及国际的治疗策略也会产生重大影响。该研究意义有三点：1. 既往我们遵循国外标准，并无针对中国患者需求的研究，RESOLVE为以淋巴结转移、复发风险高、远端胃癌为特点的中国胃癌患者提供了治疗依据；2. 双终点设计：同时证明SOX围术期治疗对比XELOX辅助化疗的优效性及SOX对比XELOX辅助化疗的非劣效性，符合临床实践需求，开启了国内围术期临床研究新纪元； 3. 优效性设计组主要终点3年DFS HR0.77, 死亡风险下降23%，相较于单纯辅助化疗提高了8个点，不同于晚期胃癌，在进展期胃癌中3年DFS与5年DFS相当，预示着围术期SOX方案提高了绝对治愈率。本次研究涉及多家中心参与，对我国今后跨区域临床合作的研究能力、质量把控都有极大促进作用，也增强了临床参与者协作意识与学术交流深度。在这种多中心PI合作模式下，除了多学科密切合作，还需要多个企业、社会资源、国家政策支持。RESOLVE研究提供很好的先例模式，提高药企对患者用药需求的关注度，进一步提高胃癌综合治疗治愈率和疾病转归，有利于实现人类健康发展的终极目标。
张小田教授篇——保障研究质量是基础，多学科合作是成功关键
医学博士，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
北京大学肿瘤医院国际合作交流部副主任
中国临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会秘书长
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
RESOLVE研究时间跨度大、参与中心多，同时涉及到多学科综合治疗。在这种复杂情况下，研究质量的保障需由研究者-患者-CRO监管多方共同参与，从患者招募、研究方案制定和执行、原始数据收集与统计等环节都严格把控。RESOLVE成果被世界认可，内外科双PI多学科综合治疗的作用不言而喻，内外科协作优势互补，提高研究设计科学性，推动研究高质量地进行。同时，这种内外科双PI研究模式的成功实践也给国内其他医院今后开展大样本多中心临床研究树立了良好榜样，推动我国多学科合作发展，最终实现患者生存获益提升。临床研究迸发时代，在保障患者利益的前提下提升研究效率已成为新的科研需求，而效率提升的核心在于合理的研究设计，充分发挥好内科和外科医生推动作用，最大限度利用好患者资源，实现各项研究良性竞争。后RESOLVE时代，我们中心牵头全国多中心RESOLVE 2研究受试者招募中，旨在比较DOS（多西他赛、奥沙利铂、替吉奥）和SOX（奥沙利铂、替吉奥）围术期治疗的疗效，进一步为中国胃癌患者提供更优的解决方案。
三、RESOLVE研究介绍
1. 研究背景
D2胃切除术结合围术期治疗是LAGC标准治疗方案[1-2]，全球指南推荐术后治疗采用卡培他滨联合奥沙利铂方案（CapOx）[1-4]。美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐cT2-T4或N+ M0患者围术期采用ECF/FLOT方案[2-3,5-6]，但该方案尚未在全球范围内得到认可[1,4]。围手术期最佳治疗方案是手术后辅助化疗，还是新辅助化疗后手术加辅助化疗，目前尚存争议。此外，新辅助化疗对于有明显局部肿瘤浸润或淋巴结转移（即cT4aN+M0或cT4bNanyM0）患者的临床效益尚不明确。
以氟尿嘧啶为基础的化疗方案仍然是胃癌治疗的支柱，包括S-1和卡培他滨两种口服衍生物[7-8]。S-1在亚洲被广泛用于胃癌，在西方国家也得到越来越多的应用[7,9]。在多项研究中观察到不同的S-1围术期方案，包括新辅助S-1联合顺铂（SP）和辅助S-1联合奥沙利铂（SOX）。基于S-1的方案在围术期和转移性胃癌试验中均表现出良好耐受性和疗效，而CapOx辅助化疗却与较高不良事件相关[10-13]。SOX在新辅助或辅助化疗中的疗效值得在Ⅲ期研究进一步探索。目前尚无大规模随机试验比较围手术期SOX和标准术后CapOx方案的优劣性，SOX辅助化疗的疗效和安全性同样需要前瞻性试验进一步研究。
因此，研究者针对接受D2根治术的LAGC患者开展了RESOLVE研究，探究D2根治术后CapOx或SOX辅助化疗和围手术期SOX的疗效与安全性，并假设围术期SOX与CapOx辅助化疗相比能提高患者生存获益，且SOX辅助化疗并不劣于CapOx辅助化疗。
2. 研究设计
RESOLVE是一项随机对照、开放标签、多中心、优效性/非劣效III期试验。研究纳入经组织学证实的胃腺癌患者（cT4aN+M0或cT4bNanyM0），所有患者均接受标准D2淋巴结切除术。入组患者1:1:1随机分配至三组：D2根治术后CapOx辅助化疗（Adj-CapOx组）、D2根治术后SOX辅助化疗（Adj-SOX组）、D2根治术围术期使用SOX（Peri-SOX组)（如图1所示）。分层变量为参与中心及LAUREN分型（肠型或非肠型）。主要终点是3年无病生存期（DFS），次要终点是总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、病理完全缓解（pCR）和安全性。
图1. RESOLVE研究设计
3. 研究结果
自2012年8月至2017年2月，共纳入1094例胃腺癌患者，其中1022例（mITT人群）接受了研究治疗。Adj-CapOx组、Adj-SOX组、Peri-SOX组分别有342例、338例、295例患者接受了手术，研究中位随访时间为40.6个月。Peri-SOX组R0切除率明显高于Adj-CapOx组(93% vs. 87%，P <0.01)，且Peri-SOX组D2淋巴清扫率也明显高于Adj-CapOx组(96% vs. 91%，P <0.01)。Peri-SOX组病理性T分期和N分期患者比例明显低于其余两组（P <0.01）。
mITT人群的主要终点结果显示，与Adj-CapOx组（51.1%）相比，Peri-SOX组（59.4%）的3年DFS率显著提高（HR=0.77，95%CI=0.61-0.97, P=0.027），而Adj-CapOx组（51.1%）与Adj-SOX组（56.5%）相比3年DFS率相当（HR=0.86，95%CI=0.68-1.07, P=0.170），满足非劣效性条件（如图2所示）。排除样本量极小的亚组（N-亚组）后，Peri-SOX组在六个亚组中的四个亚组中的DFS明显优于Adj-CapOx组：女性患者（P=0.006）、胃部肿瘤（P=0.047）、非肠型（P=0.016）和N+（P=0.032）。而Adj-CapOx组与Adj-SOX组相比，在六个亚组分析中均无显著差异。
图2. 各组3年DFS率
安全性方面，Adj-CapOx组、Adj-SOX组和Peri-SOX组30天围术期死亡率均为1%，三组手术相关并发症发生率相似。Adj-CapOx组、Adj-SOX组和Peri-SOX组3-4级不良反应发生率分别为17%、19%、21%，Peri-SOX组的3-4级血小板减少(P=0.013)和贫血(P=0.0048)发生率显著高于Adj-CapOx组。严重不良事件包括Adj-CapOx组的低白蛋白血症(n=1)和中性粒细胞减少症(n=1)，以及Peri-SOX组的恶心(n=1)、血小板减少症(n=2)和中性粒细胞减少症(n=2)。
4. 研究讨论
对于接受D2根治术的cT4aN+M0或cT4bNanyM0 LAGC患者，其围术期化疗最佳方案仍缺乏高质量证据。RESOLVE研究中围术期SOX显著改善了3年DFS，使得围术期化疗生存获益首次在大规模前瞻性研究中得到证实。针对LAGC患者围术期化疗用药剂量，既往JCOG0501研究[13]中添加2个周期新辅助SP并未改善生存获益，其可能与顺铂使用剂量较低有关。RESOLVE研究使用了一种更高剂量的围术期SOX方案，获得了更佳的R0切除率、肿瘤降期及3年DFS。另一方面，LAGC患者围术期双联/三联用药仍有待探究：尽管RESOLVE研究中新辅助SOX方案体现出优势，但既往FLOT4研究[6]显示新辅助SOX的pCR率劣于FLOT三联方案（非头对头比较）。现正在开展的RESOLVE 2研究（NCT03691454）将进一步探究cIII或cIVA LAGC患者双联围术期SOX与三联围术期DOS（多西他赛、奥沙利铂和S-1）方案的疗效和安全性。
RESOLVE研究仍存在一定局限性：首先，研究尚未达到次要终点之一OS；其次，目前研究仅在亚洲人群中进行，因此在西方国家采用围术期SOX方案时应考虑人群药物代谢差异；此外，基于既往转移性胃癌治疗方案的随机对照研究经验，RESOLVE研究在非劣效性设计中假设SOX辅助化疗和CapOx辅助化疗疗效相似，未来仍有必要开展相关优势性研究，探究两种辅助方案优劣。
总之，与CapOx辅助化疗相比，围术期使用SOX方案能显著改善LAGC胃切除患者的3年DFS，而SOX辅助化疗非劣于CapOx辅助化疗。RESOLVE研究为LAGC围手术期SOX的应用提供了新的证据，将为优化胃癌围术期治疗方案带来重要的指导价值。
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