2021年6月22日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了罗氏肿瘤免疫创新药物泰圣奇®（英文名：Tecentriq® 通用名：阿替利珠单抗）联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。本次获批是阿替利珠单抗在肺癌领域获批的第三项适应症，获批主要依据为IMpower132研究的全球以及中国列队的结果。【肿瘤资讯】特别邀请到IMpower132中国队列Leading PI上海市胸科医院陆舜教授，畅谈阿替利珠单抗新适应症获批的意义，展望其在肺癌领域的未来发展。
国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会副主席
上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专业委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长
国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员
美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目
阿替利珠单抗联合化疗中国获批，一线治疗新选择
IMpower132是一项全球多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在探索阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类（卡铂/顺铂，APP组），对比培美曲塞+铂类（PP组）一线治疗EGFR/ALK阴性、未经化疗的晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。
IMpower132研究设计[1]
IMpower132研究结果于2018年世界肺癌大会（WCLC）上首次公布，后续还在2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会和2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO Asia）更新数据，并于今年4月份全文正式发表于《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology, JTO）[2]。
最终分析结果显示[1,2]，相比PP组，APP组在无进展生存期（PFS）方面显示出显著获益，疾病进展或死亡风险下降44%，两组中位PFS分别为7.7个月和5.2个月（HR=0.56, 95%CI: 0.47～0.67, P＜0.0001）。两组的中位总生存期（OS）分别为17.5个月和13.6个月，APP组在OS上有近4个月的临床获益。
IMpower132研究最终分析：研究者评估的PFS[2]
亚组分析结果显示[1,2]，在亚裔人群中，APP组和PP组的中位PFS分别为10.7个月和5.3个月（HR=0.41），中位OS分别为30.2个月和21.9个月（HR=0.73）。在日本人群中，阿替利珠单抗联合化疗的PFS（中位PFS: 13.3 vs 4.5个月, HR=0.33）和OS（中位OS: 30.8 vs 22.2个月, HR=0.63）获益更加明显。
IMpower132研究最终分析：日本人群PFS和OS数据[1]
IMpower132中国队列的结果在2021年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布，数据显示，中位随访时间为11.7个月，APP组相比PP组显著延长PFS，疾病进展或死亡风险降低27%（中位PFS: 8.3 vs 5.8个月, HR=0.73, 95%CI: 0.50～1.08）[3]。
IMpower132中国队列：PFS分析[3]
OS期中分析结果显示，OS尚不成熟，两组中位OS均无法预估，APP组具有OS的获益趋势（HR=0.70, 95%CI: 0.40～1.24）。对关键次要终点进行分析，APP组确认的客观缓解率（ORR）要高于PP组（56% vs 27%）。安全性方面，APP组和PP组3/4级治疗相关不良事件的发生率分别为62%和46%，没有观察到新的安全信号。
IMpower132中国队列：确认的ORR和DOR[3]
陆舜教授表示，IMpower132研究是阿替利珠单抗在肺癌一线治疗的Ⅲ期临床研究之一，研究结果达到PFS的共同主要终点，相比单纯化疗，阿替利珠单抗联合化疗表现出较为显著的PFS获益，同时联合治疗还带来了OS的临床获益趋势。更加值得一提的是，在亚裔人群中，联合治疗组疗效数据更加优异，中位PFS延长了5.4个月，疾病进展或死亡风险降低59%（10.7 vs 5.3个月, HR=0.41），中位OS延长了8.3个月（30.2 vs 21.9个月, HR=0.73）。其在中国患者亚组中观察到同样的PFS获益，中位PFS达到8.3个月，并且OS有获益趋势。与过往免疫联合化疗的研究相似，在化疗基础上联合阿替利珠单抗并未明显增加毒副反应，在临床实践中也观察到，阿替利珠单抗联合化疗不良反应可控可管理。随着新适应症的获批，阿替利珠单抗联合化疗为中国患者提供了更多一线治疗的机会与选择。
全方位布局晚期肺癌治疗，阿替利珠单抗拓宽治疗赛道
肺癌是我国发病率和死亡率第一位的恶性肿瘤，近年来，免疫治疗的兴起改变了包括肺癌在内的多种恶性肿瘤的治疗模式，免疫治疗模式的时代日趋成熟。阿替利珠单抗是一种用于肿瘤免疫治疗的创新性PD-L1单克隆抗体， 2020年2月11日其突破性适应症在国内首次获批上市，联合与卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。而今年4月29日，阿替利珠单抗刚刚在国内获批单药一线治疗PD-L1高表达，且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC适应症。本次获批是阿替利珠单抗在肺癌领域获批的第三项适应症。
陆舜教授指出，阿替利珠单抗的这三项适应症，覆盖了转移性NSCLC和ES-SCLC的一线治疗，其有望为中国肺癌患者带来更为精准的全方位获益。截至目前阿替利珠单抗是全球范围内唯一一个同时获批转移性NSCLC和ES-SCLC一线治疗适应症的PD-L1抑制剂。在PD-L1单抗这条赛道上，阿替利珠单抗毫无疑问处于领跑地位。
目前的肿瘤治疗强调“个体化诊疗”，如何为患者“量体裁衣”，选择合适的诊疗方案对于患者的生存和生活质量都至关重要。对此，陆舜教授指出，阿替利珠单抗对于整个肺癌领域患者的诊疗布局十分完备，对于PD-L1高表达的晚期NSCLC患者，尤其是不耐受化疗或不愿意接受化疗、追求生活质量的患者，阿替利珠单抗单药是非常好的治疗选择。而不论患者PD-L1表达如何，阿替利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗可能成为多数广泛期NSCLC患者的治疗选择。同时为大家所熟知的IMpower150研究，阿替利珠单抗联合卡铂紫杉醇和贝伐珠单抗的四药联合方案，同样能够显著改善非鳞NSCLC患者的PFS和OS，尤其对于部分特殊患者，例如基线合并肝转移、EGFR/ALK抑制剂耐药、伴有KRAS突变、高肿瘤负荷及新发脑转移患者，该方案可能成为更为合适的临床选择。整体而言，阿替利珠单抗用药更为灵活，能够充分配合不同患者的临床需求，可能为更多的中国晚期NSCLC患者带去获益。此外目前TIGIT单抗Tiragolumab联合阿替利珠单抗、NTRK/ROS1抑制剂恩曲替尼也在进行Ⅲ期临床研究中，进一步扩大获益人群，精准“瞄准”合适患者，为广大中国肺癌患者带去更多可能。
从晚期肺癌到早期肺癌，阿替利珠单抗惠及更多患者
陆舜教授表示，免疫治疗有别于传统化疗和靶向治疗，其具有长拖尾效应，患者一旦起效将长期有效，让这部分患者实现长期生存。目前研究数据显示，包括阿替利珠单抗在内的多个免疫检查点抑制剂，已经为一部分晚期肺癌患者带来长期生存获益。从理论上而言，早期肺癌患者自身机体免疫状态更好，免疫治疗具有更大的发挥空间。现有的数据显示，在早期肺癌新辅助和辅助治疗领域，免疫治疗亦展现出良好的疗效和前景。
在近期召开的2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Ⅲ期IMpower010研究[4]结果重磅公布，在完全性切除术后ⅠB（≥4cm）～ⅢA期NSCLC患者中，阿替利珠单抗对比最佳支持治疗显示出无病生存期（DFS）获益，尤其是在PD-L1 TC≥1%的Ⅱ～ⅢA期患者中，DFS获益更为显著。
对于IMpower010研究所取得的成果，陆舜教授指出，辅助化疗长期以来是完全切除术后NSCLC患者的标准治疗，但疗效提升非常有限，5年生存率只提高了5%。IMpower010研究是目前全球首个证明免疫辅助治疗可显著改善NSCLC患者DFS的Ⅲ期临床研究，其非常有望改写临床实践，成为此类患者新的标准治疗。基于免疫治疗独特的作用机制及拖尾效应的特点，IMpower010研究OS结果也令人期待。此外，除了辅助治疗，阿替利珠单抗在新辅助治疗方面也进行着积极探索，Ⅱ期研究LCMC3和PRINCEPS已经证实其作为新辅助治疗的可行性，目前Ⅲ期IMpower030研究正在进行中，我们期待结果能够尽快公布，并取得积极结果，让早期肺癌患者拥有更多治愈的机会。
近年来免疫治疗在肺癌领域的探索结果不断推陈出新，让临床医生的诊疗信心提升，让患者的治疗选择增加。肺癌的诊疗模式正在被快速改写，如何以生物标志物为指导、针对特定精细化分的患者、配合不同适应症下的药物进行个体化精准医疗是后续临床的努力方向之一。
1.Nishio M, Barlesi F, Ball S, et al. Final Results From IMpower132: First-Line Atezolizumab + Chemotherapy in Patients With Stage Ⅳ Non-Squamous NSCLC[EB/OL]. ESMO Asia 2020, abstract 375O.
2.Nishio M, Barlesi F, West H, et al. Atezolizumab Plus Chemotherapy for First-Line Treatment of Nonsquamous NSCLC: Results From the Randomized Phase 3 IMpower132 Trial [J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(4):653-664.
3.Lu S, Fang J, Wang Z, et al. Primary results from the China Cohort of IMpower132: atezolizumab (atezo) + carboplatin (carbo) or cisplatin (cis) + pemetrexed (pem) as first-line therapy in advanced NSCLC [EB/OL]. ELCC 2021, abstract 102P.
4.Wakelee HA, Altorki NK, Zhou CC, et al. IMpower010: Primary results of a phase Ⅲ global study of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in resected stage ⅠB～ⅢA non-small cell lung cancer (NSCLC) [EB/OL]. ASCO 2021, abstract 8500.
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