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【2021 ASCO儿童肿瘤】孙斐斐博士点评：初步结果表明靶向CLL1的CAR-T细胞耐受性良好，有潜力成为治疗R/R AML儿童的候选方案。

2021年06月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会于2021年6月4日至8日在线上召开。多项儿童肿瘤相关研究也公布了试验结果，并将在大会上作出口头报告。靶向CLL1的CAR-T细胞治疗复发或难治性急性髓系白血病儿童（R/R AML）的有效性和安全性怎样？【肿瘤资讯】特邀请孙斐斐博士对靶向CLL1的CAR-T细胞治疗R/R AML的有效性和安全性进行点评。

文摘编号10000

The efficacy and safety of anti-CLL1 based CAR-T cells in children with relapsed or refractory acute myeloid leukemia： A multicenter interim analysis.

靶向CLL1的CAR-T细胞治疗复发或难治性急性髓系白血病儿童的有效性和安全性：一项多中心中期分析

研究背景

嵌合抗原受体 (CAR) -T细胞治疗已经在多种血液肿瘤中表现出显著的疗效，比如CD19 CAR-T治疗B细胞恶性肿瘤、BCMA CAR-T治疗髓系骨髓瘤 (MM) 等成功案例。

然而，类似的成果尚未在复发和难治性急性髓系白血病 (R/R AML) 患者中重现，主要是因为AML的异质性，使得研究人员很难找到针对性的理想的CAR-T靶点。

既往开展的一些研究探索了单一的CD33、CD123、LeY、NKG2D或CD70受体作为靶点的效果，但总体反应率令人非常失望。为了应对这些亟待解决的难点，该研究旨在不进行造血干细胞移植 (HSCT) 的情况下，寻找针对AML的有效靶点。

研究内容

该研究发现，CLL1是一个极具潜力的靶点，因为该分子在正常的造血干细胞上不表达，但在AML母细胞和白血病干细胞 (LSCs) 上高度表达。这项I期临床试验使用靶向CLL1的CAR-T细胞治疗儿童R/R AML，主要和次要终点分别是评估安全性和治疗AML的效果，并将未接受异体造血干细胞移植的患者的长期预后作为附加评估终点。

研究方法

通过杂交瘤细胞技术制备鼠来源的CLL1单克隆抗体，对自体T细胞的细胞外scFv进行CLL1单抗修饰后，产生了第二代CLL1 CAR-T。自体CAR-T细胞在cGMP设备中产出。2019年10月至2021年1月期间，共有11例R/R AML患儿接受了该研究制备的自体CLL1 CAR-T输注。在环磷酰胺/氟达拉滨 (Cy/Flu) 造成淋巴细胞耗竭后，给予单次剂量0.3~1.0×10⁶/kg的抗CLL1或CLL1-CD33双靶点的CAR-T细胞。

研究结果

在接受CAR-T细胞输注的11例患者中，在输注CAR-T细胞前和输注期间均观察到3~4级血液学不良事件，未观察到剂量限制毒性。同时观察到1~3级细胞因子释放综合征，但无致死事件发生。所有不良反应均在合理指导下的干预后得到缓解。

CLL1 CAR-T细胞在体内能够有效扩增，平均扩增峰值时间在第8天。在这11例R/R AML患者中，有10例患者对基于抗CLL1的CAR-T细胞治疗产生完全应答，CLL1阳性的AML细胞在一个月内完全消除。10例产生应答的患者中，有5例达到完全缓解 (CR) 且无微小病灶残留 (MRD-) ， 3例达到CR/MRD+，1例达到部分缓解 (PR) ，1例出现SD，仅AML细胞CLL1阴性。

研究结论

这项研究表明，11例患者中有10例能够对CLL1 CAR-T细胞治疗在一个月内有应答。对于有微小病灶残留 CLL1阴性的AML细胞，联合像阿扎替丁之类的化疗，以及联合造血干细胞移植等，都可能帮助这些患者达到完全缓解。

这些初步结果表明，靶向CLL1的CAR-T细胞耐受性良好，可以作为治疗R/R AML儿童的候选方案。

参考文献

Hui Zhang， Chaoke Bu， Zhiyong Peng， min luo， Chunfu Li; Guangzhou Women and Children’s Medical Center， Guangzhou， China; Nanfang-Chunfu Children’s Institute of Hematology and Oncology， Dongguan， China; Guangzhou Bio-Gene Co.， Ltd.， Guangzhou， China. The efficacy and safety of anti-CLL1 based CAR-T cells in children with relapsed or refractory acute myeloid leukemia： A multicenter interim analysis. ASCO PEDIATRIC ONCOLOGY 10000

专家点评

孙斐斐

医学博士、主治医师

中山大学附属肿瘤医院儿童肿瘤科博士
广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员
国际儿童肿瘤协会（SIOP）会员
医疗专长：从事儿童肿瘤内科治疗（化学治疗、靶向治疗、免疫治疗）。特别擅长儿童青少年恶性淋巴瘤、白血病、神经母细胞瘤、中枢神经系统肿瘤、肾母细胞瘤、骨和软组织肿瘤、肝母细胞瘤、生殖细胞瘤等各种儿童恶性肿瘤的化疗等综合治疗。

儿童急性髓系白血病（AML）的预后目前仍不理想，异基因造血干细胞移植治疗提高了患者的生存率，但也使患者面临如移植物抗宿主病等严重并发症的风险，严重影响患者的长期生存质量。而且，复发仍然是治疗失败的主要原因，尤其是对于中高危分层的患者。嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗已在化疗难治性B细胞恶性肿瘤中显示出令人印象深刻的结果，提高了使用这种免疫治疗方法治疗包括AML在内的其他复发、难治的血液恶性肿瘤的可能性。

但AML的抗原异质性对免疫治疗的临床转化提出了挑战： CAR-T细胞可以定向一系列潜在靶点，而每个靶点各有优缺点。在过去的几年中，各种免疫疗法已经在AML中进行了试验，其中一些疗法遵循通过引入白血病干细胞的靶向抗体或白血病干细胞的靶向免疫细胞来消除相关白血病亚克隆的策略。这些疗法包括：新一代的消除白血病干细胞抗体的结构、检查点靶向抗体、双特异性抗体和基于CAR-T或CAR-NK细胞的策略。然而，临床反应通常是有限的和/或短暂的，AML的肿瘤干细胞对各种药物和免疫疗法表现出多种形式的耐药性；另一个问题是治疗引起的CRS等副反应。总体的反应率令人失望。尽管如此，CAR-T治疗仍然是AML患者非常有希望的策略，特别是对于那些没有条件接受移植或有微小残留疾病阳性的患者。因此，AML的CAR-T治疗或免疫治疗仍需进一步的研究和探索。

本次ASCO汇报的这项研究是来自广州妇幼医疗中心的一项临床研究（注册号：ChiCTR1900027684），对CAR-T治疗用于复发或难治性AML患儿进行了探索。该研究发现，CLL1是一个极具潜力的靶点，因为该分子在正常的造血干细胞上不表达，但在AML母细胞和白血病干细胞 (LSCs) 上高度表达。研究结果显示，接受CAR-T细胞输注的11例患者中，有10例患者治疗产生完全应答，CLL1阳性的AML细胞在一个月内完全消除。10例产生应答的患者中，有5例达到完全缓解 (CR) 且无微小病灶残留 (MRD-) ，3例达到CR/MRD+，1例达到部分缓解 (PR)。这项研究的初步结果显示出了非常高的临床反应率，且毒性可耐受，有潜力成为治疗复发、难治AML儿童的候选方案。我们期待该研究后续进一步的远期疗效报道；同时我们也注意到中国各地区、各医疗单位开展CAR-T治疗临床治疗研究的相关政策有不少差异，也希望商品化CAR-T在中国上市后可惠及到儿童患者，行政主管部门进一步规范化CAR-T治疗的全程化管理。

责任编辑：肿瘤资讯-Amy
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠

2021年06月23日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

嵌合抗原受体 (CAR) -T细胞治疗已经在多种血液肿瘤中表现出显著的疗效