2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于本月圆满落幕，在大会的消化道肿瘤壁报专场报道了BRAF V600E突变肠癌一线治疗BREAKWATER研究的研究设计，引起了广泛关注，【肿瘤资讯】特邀北京医院黄莹莹教授对该研究设计进行详细解读。
北京医院副主任医师
中华医学会会员
北京抗癌协会肝胆胰专业委员会委员
北京肿瘤防治研究会消化肿瘤分委会委员
北京癌症防治学会直肠癌新辅助专业委员会常务委员
《中国临床药理学杂志》青年编委
2001年及2004年国家药品监督管理局新药审评专家
研究介绍
关于BRAF V600E突变转移性结直肠癌（mCRC）的治疗探索，今年在ASCO上报道了一项双靶联合化疗的BREAKWATER（TPS3619）国际多中心研究[1]：
研究在BRAF V600E突变初治的mCRC患者中，比较双靶（Encorafenib+西妥昔单抗）±两药化疗与两药/三药化疗±贝伐珠单抗用于一线治疗的临床疗效。研究包含Safety Lead-In（SLI）和Ⅲ期部分，SLI阶段分为Encorafenib+西妥昔单抗+FOLFIRI和Encorafenib+西妥昔单抗+mFOLFOX6两组，每组计划入组30例患者。Ⅲ期研究包含3组：A组接受Encorafenib+西妥昔单抗；B组接受Encorafenib+西妥昔单抗+FOLFIRI/mFOLFOX6，对照组接受化疗方案，每组计划入组290例患者。研究根据ECOG评分（0 vs 1）和参与中心的区域（美国 vs 加拿大 vs 欧洲 vs 其他区域）进行分层。研究设计见下图：
SLI阶段主要终点为剂量限制性毒性（DLT）的发生率；次要终点包括：不良事件（AE）的发生率和严重性，客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DoR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS），药代动力学参数等；探索性终点为生物标记物的检测以进行药效学评估。Ⅲ期研究主要终点为PFS（BICR，盲态独立中心评估）；次要终点包括：OS，ORR和cfDNA监测BRAF V600E的等位基因突变频率等；探索性终点为生物标记物的检测以进行药效学评估。
专家点评
联合机制
BRAF抑制剂单药（维莫非尼）治疗BRAF V600E突变mCRC疗效欠佳[2]。从下图可见[3]，BRAF抑制剂使用后，抑制了ERK对EGFR的负反馈，从而再次激活MAPK通路，通过CRAF旁路，激活ERK1/2，从而抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤增殖，转移和血管生成。因此，同时阻断EGFR和BRAF，理论上可获得更有效的抗肿瘤作用。
关于BRAF V600E突变的mCRC患者的治疗，二线SWOG S1406研究（VIC方案）及BEACON研究（Encorafenib+西妥昔单抗±Binimetinib）证实了靶向联合策略的可行性[4,5]。基于SWOG S1406研究结果，自2019年以来，VIC方案被CSCO指南推荐用于BRAF V600E突变肠癌患者二线治疗（Ⅲ级推荐，2B类证据）。此外，基于BEACON研究结果，2021年CSCO指南新增BRAF抑制剂+西妥昔单抗±MEK抑制剂的治疗选择。
BREAKWATER研究在BRAF V600E突变肠癌一线治疗时同时抑制BRAF及EGFR，在此基础上，探索双靶联合化疗的可行性。从机制上看，EGFR单抗+BRAF抑制剂是可行的，至于EGFR单抗+BRAF抑制剂+化疗是否可行，期待研究结果给予验证。
对照组选择
2015年发表了TRIBE研究[6]，入组人群含28例的BRAF突变患者，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组（16例）的中位OS为19个月，有长于FOLFIRI+贝伐珠单抗组（12例）中位OS（10.7个月）的趋势，基于此研究，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗成为BRAF突变人群的一线治疗选择。然而，2020年在Journal of Clinical Oncology（JCO）上发表了一篇FOLFOXIRI+贝伐珠单抗对比双药+贝伐珠单抗的meta分析[7]，其中含115例BRAF突变的患者，亚组提示FOLFOXIRI+贝伐珠单抗较双药+贝伐珠单抗未能看到优势。至此，三药或双药化疗联合贝伐珠单抗疗效孰优孰劣尚无定论。因此，本研究对照组可以选择双药/三药±贝伐珠单抗。
试验组选择
先从BEACON研究谈起，结果显示：Encorafenib+西妥昔单抗+Binimetinib组与Encorafenib+西妥昔单抗组的OS（均为9.3个月）优于对照组的OS（5.9个月），三靶和双靶组PFS（4.5个月和4.3个月）均优于对照组的PFS（1.5个月），三靶和双靶组ORR（27%和20%）均高于对照组（2%）。BEACON研究证实了双靶治疗获得了与三靶治疗同样的OS数据，双靶组3级以上AE发生率低于三靶组和对照组，因此，Encorafenib+西妥昔单抗成为了经治BRAF V600E突变mCRC的标准治疗。关于Encorafenib+西妥昔单抗的国内临床试验已经开展（CTR20210687），是一项前瞻、随机开放多中心研究，共33家中心参与，计划入组103例患者，将进一步评价Encorafenib+西妥昔单抗在中国人群的安全性和有效性。Encorafenib+西妥昔单抗在一线是否也能够具有同样的优势呢？BREAKWATER研究设定A组与对照组比较，以验证Encorafenib+西妥昔单抗在一线的作用。BREAKWATER入组的是一线接受治疗的患者，相较于二线及以上的患者，对于药物的耐受性可能更好一些，所以设定B组，以验证Encorafenib+西妥昔单抗+FOLFIRI/mFOLFOX6是否能够锦上添花。此外，BEACON研究证实了二线及以上患者双靶联合的可行性，那么，一线治疗环境下，三靶是否能够展现出较双靶更优的结果呢？2020年WCGIC上报道了一线靶向联合的ANCHOR CRC研究（Simon 2阶段设计的Ⅱ期单臂研究）的第1阶段数据[8]，一线使用Encorafenib+西妥昔单抗+Binimetinib，中位PFS为4.9个月，相较于二线的PFS数据，未能看到明显提高，但是，ORR达到了50%，我们期待在2021年WCGIC上即将报道的ANCHOR CRC研究更新结果能带给我们更多信心。
SLI部分
BEACON研究证实了Encorafenib+西妥昔单抗的安全性可控，但Encorafenib+西妥昔单抗+FOLFIRI/mFOLFOX6的安全性并未得到验证。因此，BREAKWATER研究设计中加入了SLI部分。
患者人群
根据2017年JCO的文献结果[9]，BRAF V600E突变合并MSI-H的患者比例为30%，在Keynote-177研究中[10]，共入组77例MSI-H合并BRAF V600E突变的患者，其中免疫治疗组和化疗组分别为34例（占免疫治疗组人群的22%）和43例（占化疗组人群的28%）患者，该亚组人群免疫单药治疗PFS显著优于化疗，所以，对于BRAF V600E突变合并MSI-H的患者，临床上很多研究者一线会选择免疫治疗。但是，一线免疫治疗是否会优于靶向治疗，尚无随机对照的试验数据给予解答。本研究排除了MSI-H/dMMR的患者（除外患者因身体原因不适合接受免疫治疗），在MSS/pMMR的患者中，验证Encorafenib+西妥昔单抗±FOLFIRI/mFOLFOX6是否能够超越目前的标准治疗。BREAKWATER研究全球共60家中心加入，参与中心以欧美国家为主，该研究能够给我们提供一个治疗的方向，这样的组合是否适合中国患者，需要循证医学证据给予支持。
终点选择
先从EPOC1701研究谈起[11]，该研究评估艾瑞布林治疗二线及以上BRAF V600E突变mCRC患者的有效性和安全性。EPOC1701研究于2020年WCGIC上报道了它的结果，虽然没有达到主要终点，但是，研究中采用了ctDNA检测基线时等位基因突变频率（VAF）和相关基因改变，并监测治疗过程中获得性基因改变，发现基线时max VAF < 3.0%的患者中位PFS长于max VAF > 3.0%的患者，且基线时没有RAS/AKT或EMT相关基因改变的患者可获得更长的中位PFS。此外，我们熟知的AVETUX研究[12]，入组人群为RAS/BRAF野生型mCRC患者，一线给予西妥昔单抗联合mFOLFOX6和Avelumab治疗。虽然入组的并不是BRAF V600E突变的mCRC患者，但是AVETUX研究在整个治疗过程中进行液体活检NGS检测，进行免疫分析及耐药性监测。从EPOC1701和AVETUX研究的设计可以看到，ctDNA的监测已经成为了临床试验设计中非常重要的部分，或许即将会成为治疗过程中不可或缺的一环。
再来看BREAKWATER研究，其主要终点是：DLT的发生率（SLI部分）和PFS（Ⅲ期部分）。Ⅲ期部分的次要研究终点包含生物标记物的监测，利用cfDNA监测BRAF V600E突变等位基因频率的变化，这种精准的治疗计划或可以为这类预后差的人群找到新的治疗思路。未来根据肿瘤的精准诊断制定的靶向联合免疫治疗也是值得探索的方向，目前正在进行的靶向联合免疫的临床研究有NCT04017650（Encorafenib+西妥昔单抗+纳武利尤单抗）[13]，NCT03668431（达拉非尼+曲美替尼+PD-1单抗）[14]，NCT04044430（Encorafenib+Binimetinib+纳武利尤单抗）[15]。
结果展望
BREAKWATER将会回答预后较差的BRAF V600E突变肠癌患者一线是选择BARF抑制剂+EGFR单抗±化疗还是化疗±贝伐珠单抗的问题，该研究已经于2020年12月21日开始入组，我们期待研究结果的早日呈现！同时值得期待的是生物标志物的探索分析，ctDNA在不同模式下驱动基因的变化，免疫微环境的变化等等。相信BRAF V600E突变肠癌一线治疗的探索不会止步于此，一线使用BARF抑制剂+EGFR单抗+免疫治疗是否可行呢？让我们期待更多的临床研究。
1. Scott Kopetz et al. BREAKWATER：Randomized Phase 3 study of Encorafenib+Cetuximab±Chemotherapy of First-Line Treatment of BRAF V600E- Mutant Metastatic Colorectal Cancer. 2021 ASCO, abs TPS3619
2. Scott Kopetz et al. Phase II Pilot Study of Vemurafenib in Patients With Metastatic BRAF-Mutated Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2015; 33:4032–4038
3. Julien Taieb et al. Exploring the best treatment options for BRAF-mutant metastatic colon cancer. British Journal of Cancer (2019) 121:434–442
4. Scott Kopetz et al. Randomized Trial of Irinotecan and Cetuximab With or Without Vemurafenib in BRAF-Mutant Metastatic Colorectal Cancer (SWOG S1406). J Clin Oncol. 2021 Feb 1;39(4):285-294
5. Josep Tabernero et al. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E–Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. J Clin Oncol 39:273-284
6. Chiara Cremolini et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as fi rst-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol 2015; 16: 1306–15
7. Chiara Cremolini et al. Individual Patient Data Meta-Analysis of FOLFOXIRI Plus Bevacizumab Versus Doublets Plus Bevacizumab as Initial Therapy of Unresectable Metastatic Colorectal Cancer. J ClinOncol 38:3314-3324
8. Axel Grothey et al. ANCHOR CRC: a single-arm, phase 2 study of encorafenib, binimetinib plus cetuximab in previously untreated BRAFV600E–mutant metastatic colorectal cancer. 2020 WCGIC LBA-5
9. Jeremy C et al. Non-V600BRAF Mutations Define a Clinically Distinct Molecular Subtype of Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 35:2624-2630
10. T. Andre et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability–High Advanced Colorectal Cancer. N EnglJ Med 2020;383:2207-18
11. Toshiki Masuishi et al. A multicenter phase II study of eribulin in patients with BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer: BRAVERY study (EPOC1701). 2020 WCGIC SO-25
12. Stein A, et al. Avelumab and cetuximab in combination with FOLFOX in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer--Final result of phase II AVETUX trial(AIO-KRK-0216). 2020 ASCO GI. Abs96
13. ClinicalTrials.gov. (2019) Encorafenib, Cetuximab, and Nivolumab in Treating Patients With Microsatellite Stable, BRAFV600E Mutated Unresectable or Metastatic Colorectal Cancer. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04017650
14. ClinicalTrials.gov. (2018) Dabrafenib + Trametinib + PDR001 In Colorectal Cancer. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03668431
15. ClinicalTrials.gov. (2021) Encorafenib, Binimetinib, and Nivolumab in Treating Patients With Microsatellite Stable BRAF V600E Metastatic Colorectal Cancer. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04044430
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