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李恩孝教授：构建胃癌精准治疗新格局，维迪西妥单抗实力登场

2021年07月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

当前肿瘤治疗已进入精准医学时代，基因检测技术的发展和应用亦开启了胃癌精准治疗的大门，但相关靶点的研究尚处于探索阶段，仅针对HER2靶点的治疗相对成熟。但抗HER2一线治疗后的耐药问题却成为摆在临床实践中的一大难题，直至ADC药物的出现再次掀起了胃癌精准靶向治疗的新高潮。【肿瘤资讯】特别邀请到西安交通大学附属第一医院肿瘤内科李恩孝教授就胃癌精准治疗的现状与未来进行剖析，并就维迪西妥单抗（商品名：爱地希^®️）的研究数据进行解读及展望。

李恩孝

主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师

西安交通大学第一附属医院肿瘤内科主任

陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委

CSCO 理事

CSCO胰腺癌专业委员会委员、 GP-NET专委会常委

CSCO胆道肿瘤专委会副主委、中西医结合专委会常委

国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会第二届NET常委

西安市抗癌学会会长

《现代肿瘤医学》编委

胃癌精准治疗局限，抗HER2一枝独秀，后线治疗仍面临困境

李恩孝教授：目前细胞毒药物仍是晚期胃癌治疗的基石。受到药物研发因素的影响，细胞毒药物主要以铂类、紫杉类及氟尿嘧啶衍生类药物为主，疗效极为有限。总体而言，晚期胃癌患者的中位生存时间一般不超过12个月，这也是目前临床治疗的困境。

当前肿瘤的精准治疗主要体现在靶向治疗和免疫治疗上。在胃癌的靶向治疗中，寄希望于基因测序或全外显子检测以发现一些胃癌相关的分子靶标。早先，癌症基因图谱计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）已经揭示了胃癌有4种分子亚型：EB病毒阳性型（EBV）、微卫星不稳定型（MSI）、基因组稳定型（GS）、染色体不稳定型（CIN）。研究者们也在积极寻找新的治疗靶点，如Claudin 18.2靶点，目前正在进行Ⅲ期国际多中心临床研究，结果尚未公布。针对成纤维细胞生长因子受体-2b（FGFR2b）的靶向治疗进展初见端倪，2021年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道了其最新的研究成果，针对该靶点的新药联合改良的FOLFOX6方案取得很好的疗效，其中位总生存时间（OS）达到19.2个月，而对照组仅有11.5个月，即常用细胞毒药物的治疗效果。抗血管内皮生长因子（VEGF）相关的临床研究或为阴性结果或是疗效不尽如人意。其他如mTOR抑制剂依维莫司、MET抑制剂等，或为Ⅰ期研究结果，或是因为不良反应较大，疗效均差强人意。就目前研究现状而言，在胃癌领域相对成熟并可持续研究的靶点就是HER2。目前针对HER2靶点的研究已经取得了一系列进展。

2010年ToGA研究结果的发布改变了晚期胃癌一线治疗的格局，即从细胞毒药物转向细胞毒药物联合抗HER2单克隆抗体的治疗。对于HER2过表达或扩增的患者，抗HER2联合化疗较单用化疗将中位OS由11.1个月延长到13.8个月，而对于HER2 IHC 2+且FISH阳性或IHC 3+的患者，OS则延长到了16.0个月。但在抗HER2治疗后，后线治疗不可避免会面临耐药的问题。

抗HER2治疗耐药原因极为复杂，目前尚不清楚其具体机制，如HER2表达变异，抑或基因变异等均会导致耐药。针对抗HER2一线治疗耐药后的二线及以上治疗，研究者们也在进行积极的探索，但并未如乳腺癌那样取得很大的成功，包括大分子的帕妥珠单抗、小分子的拉帕替尼以及ADC药物T-DM1都经历了失败。为何上述药物在胃癌中的疗效很差？实际上仔细分析后可以发现，仍有一部分患者有获益，但目前并没有很好的办法能够将此部分人群进行筛选。对于曲妥珠单抗治疗失败后的HER2阳性晚期胃癌，至今没有一个标准的抗HER2治疗药物，因而患者只能转辗使用伊立替康、紫杉醇类单药治疗，其二线治疗中位生存时间也仅为5.3个月左右。实际上，在ADC药物出现之前，对于抗HER2的后线治疗一直处于探索阶段。

疗效优异，耐受性更好，维迪西妥单抗开创抗HER2精准治疗新格局

李恩孝教授：谈及ADC药物，除维迪西妥单抗之外，还有一个研究较之更早的ADC药物DS-8201，其有效率达到42.9%，但不良反应也达到了12.5%。实际上，在晚期胃癌三线及以上药物应用中，能够取得如此高的有效率实属难能可贵，其中位OS达到12.5个月，而对照组仅为8.4个月。为何在日本进行的J101研究在三线及以上的治疗效果如此好？诚如北京大学肿瘤医院沈琳院长所分析的那样，这与日本患者一般状态较好、分期相对较早、脏器转移部位及肿瘤负荷等因素均有很大关系。对于该研究中众人比较关注的不良事件发生率，实际上较高，约有15.2%的患者出现停药，且存在死亡病例，有9.6%的患者出现了间质性肺炎，而这是比较严重的不良事件。

维迪西妥单抗作为一种新型的抗HER2治疗药物，我们对其给予了厚望。其具有三大结构特性：一是使用全新人源化抗HER2单克隆抗体。二是具有可裂解的连接子，更易释放所携带的细胞毒药物。三是具有旁观者效应，不但可直接杀伤肿瘤细胞，而且对周围细胞亦可产生间接杀伤作用。该效应可对非传统定义上的HER2高表达患者产生疗效，并且还能降低肿瘤微环境中的免疫抑制细胞数量，这对未来的药物探索更具重要意义。

C008研究是维迪西妥单抗的一项II期研究，纳入127例既往经≥2线化疗的HER2过表达（IHC2+ 或3+）晚期胃癌患者（包括胃食管结合部腺癌），客观缓解率（ORR）达24.4%，疾病控制率（DCR ）为41.7%，中位无进展生存时间（PFS）达4.1个月，中位OS为7.6个月。最为重要的是在安全性上，维迪西妥单抗的不良反应发生率非常低，没有明显的3~4级不良反应，且不良反应主要是白细胞和中性粒细胞的减少，发生率约为14.2%，其他如乏力、贫血、食欲减退等不良反应发生率仅为3%，更尤为重要的是，维迪西妥单抗没有发现明确的间质性肺炎不良反应，优于国际同类产品。

实际上，在后线治疗中，我们更关注的是患者发生不良反应的内生性问题，其次是疗效。能够取得7.6个月的OS，并且具有良好的耐受性，这是中国患者在药物使用上主要考虑的两大因素。由于中国晚期胃癌患者的一般状态相对较差，具有多脏器转移，肿瘤负荷较大，患者的治疗依从性也相对较差。相比较国际同类产品，我个人更倾向使用维迪西妥单抗。

拓展HER2阳性定义，维迪西妥单抗为更多患者带来治疗希望

李恩孝教授：维迪西妥单抗在应用上具有两大特点，一是带来对HER2检测的再认识问题。既往抗HER2临床研究中多是纳入的是传统意义上HER2（3+）或HER2（2+）及FISH检测阳性的患者，但在C008研究中纳入的是HER2（3+）或HER2（2+），无需进行FISH检测，这给临床带来了很大的启示——维迪西妥单抗拓展HER2阳性定义后，将更大范围扩大受益人群。相信随着维迪西妥单抗后续进一步探索与分析适应证人群，其适应证将会继续扩大，为没有药物可选择的患者带来更多更好的治疗选择，非常令人期待。

其二，维迪西妥单抗在既往使用过曲妥珠单抗的人群中也有非常好的疗效，就数据上看，其疗效甚至超过了既往未接受过曲妥珠单抗治疗的人群，前者有效率为27%，后者为18.9%。即无论患者既往是否接受过曲妥珠单抗，ORR不受影响，这一结果是非常难得的，非常期待未来对于这一结果的进一步分析。

就以上两大特点而言，维迪西妥单抗的上市具有非常重大的意义，其开创了晚期胃癌抗HER2治疗的新格局，拓展了传统意义上HER2阳性的定义，为更多晚期胃癌患者带来临床治疗希望。

前景可期，维迪西妥单抗获将书写未来胃癌抗HER2精准治疗的新希望

李恩孝教授：基于维迪西妥单抗在扩大了抗HER2治疗的人群，且其单药在晚期胃癌抗HER2三线及以上治疗已经优于当前标准二线治疗的临床获益，对于该药未来研究方向，无疑可向一线或二线推进。在往前线推进时，对于细胞毒药物的选择是否会有所考量？因为目前一线治疗往往以联合治疗为主，而二线治疗多为单药治疗，可能有部分患者在二线治疗时一般状态良好、肿瘤负荷并不特别大，且自身使用意愿很强，因此也非常期待尝试在前线时联合使用维迪西妥单抗。

第二，在辅助治疗和新辅助治疗上也可以对HER2阳性患者进行相关的探索。如果有效率很好，对于围手术期治疗的患者而言，长期的PFS会更有意义。

第三，在HER2检测问题上可进一步探索。针对HER2真正阴性或低表达患者，单独设立一个随机对照研究进行进一步的探索也非常值得探索

第四，基于维迪西妥单抗的旁观者效应可减少免疫抑制细胞，或可考虑与现有的免疫检查点抑制剂进行联合。希望晚期胃癌治疗之路会越走越宽，让更多的患者从中受益。

责任编辑：Linda
排版编辑：Myrna