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【2021 ICML】靶向近端BCR信号通路，探寻弥漫大B细胞淋巴瘤新靶点

2021年06月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年第16届恶性淋巴瘤国际会议（ICML2021）于2021年6月18日至22日以虚拟会议形式举行。ICML作为全球最大的恶性淋巴瘤国际会议，每两年举办一次，持续更新淋巴瘤相关最新基础、转化及临床研究成果，受到世界各地血液学、肿瘤学等领域医生与研究人员的广泛关注。本次ICML年会共有近百项研究的最新结果公布并参与口头报告。J. W. Choi研究团队（摘要号011）通过CRISPR全基因组筛选及多组学技术分析，揭示弥漫大B细胞淋巴瘤靶向BCR通路的新治疗靶点，基础研究及临床转化前景广阔。【肿瘤资讯】现将摘要汇编如下，以供参考、交流。

TARGETING PROXIMAL BCR SIGNALING PATHWAY IN DIFFUSE LARGE B‐CELL LYMPHOMA

摘要号：011

研究背景

在正常或恶性B淋巴细胞中，B细胞受体（BCR）信号通路的激活可促进多条增殖及生存相关通路的活化。因此，通过抑制剂类药物靶向肿瘤相关BCR信号通路为颇具希望的治疗手段，并可以从根本上转变B细胞淋巴瘤的治疗模式。目前，BCR通路抑制剂的研发迅速且临床疗效可观，然而，如何实现更有效且持久的治疗仍需要更深入的研究。

研究方法

为探究BCR信号通路相关新的分子靶点，研究团队在BCR依赖性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）上进行CRISPR全基因组筛选。通过多组学分析（包括定量蛋白质组学、磷酸化蛋白组学、泛素化修饰蛋白质组学、转录组学）探索新型BCR调控靶点的信号传导网络与相互作用关系，并对分析结果进行流式分析及生化实验验证。此外，通过CRISPR-Cas9药物调节剂筛选及高通量药物筛选以发现协同杀伤作用的合成致死性药物靶标对，并探求可能的药物联用策略。

研究结果

研究发现C末端Src激酶（CSK）为BCR依赖性DLBCL肿瘤细胞存活的关键基因。通过可诱导CRISPR-Cas9系统敲除Csk可造成细胞活性持续下降，且过表达无突变（野生型WT）CSK可逆转细胞表型，但过表达无激酶活性突变型CSK（K222R）无上述作用。实验结果表明淋巴瘤细胞存活依赖于CSK磷酸化。通过小分子抑制物（CSKi）抑制CSK可广泛影响BCR调节剂介导的泛素化及磷酸化改变，并在短时间内提高BCR信号通路的活化程度。然而，CSKi最终可介导CSK的直接靶标——活化或肿瘤特异性Src激酶家族（SFKs）通过蛋白酶体途径降解，近端BCR通路活化削弱。将SFKs共敲除可使细胞增殖及存活能力降低。同时，转录组学数据显示，与未处理细胞相比，CSK受抑制的细胞显示生存相关通路基因表达的下降。研究亦发现CSKi与BCL2家族抑制剂可协同作用，增强CSKi对淋巴瘤细胞系的药物毒性。

研究结论

研究揭示CSK在肿瘤相关BCR信号通路中可通过持续活化SFK进而正向调控BCR通路。CSK抑制剂，通过阻断近端BCR信号，可作为侵袭性淋巴瘤的新兴治疗手段，且该治疗方法与现有治疗药物无冗余作用。

参考文献

J. W. Choi, S. Corcoran, B. Wang et al. TARGETING PROXIMAL BCR SIGNALING PATHWAY IN DIFFUSE LARGE B‐CELL LYMPHOMA. ICML. SESSION 1: NEW THERAPEUTICS 011.

责任编辑：Amiee
排版编辑：颖鸣

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