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张利玲教授：BV治疗ALCL和其他CD30+外周T细胞淋巴瘤综合管理

2021年07月01日

Management of ALCL and other CD30 + peripheral T-cell lymphomas with a focus on Brentuximab vedotin

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组较罕见的侵袭性淋巴增殖性疾病，多采用“CHOP”或“CHOEP”等方案化疗，疗效差，复发率高，预后差，一直是血液肿瘤界的关注重点之一。近年来，维布妥昔单抗（BV）的引入为这类疾病的治疗打开了新局面。近期，一篇发表在Seminars in Hematology杂志题为“Management of ALCL and other CD30 + peripheral T-cell lymphomas with a focus on Brentuximab vedotin”的综述对BV治疗ALCL和其他CD30+PTCL进行了阐述。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院张利玲教授向您深入解析BV的综合管理。

本文要点：

1. ALCL及其他PTCL流行病学现状及临床特征

2. BV在PTCL中的应用

3. PTCL治疗策略

4.其他新药在PTCL治疗中的应用

专家导读

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张利玲

教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学附属协和医院肿瘤中心淋巴瘤病区主任
湖北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
CSCO抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委
中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学学组委员
中国老年肿瘤学会淋巴血液专业委员会委员
湖北省抗癌协会转化医学专业委员会副主任委员
湖北省免疫学会肿瘤生物治疗专委会副主任委员
湖北省临床肿瘤学会淋巴瘤专业委员会候任主委

ALCL及其他PTCL流行病学现状及临床特征

美国PTCL年发病率约0.9/10万，常见亚型包括PTCL-NOS、ALCL、AITL以及更为罕见的结外亚型，包括肠病相关T细胞淋巴瘤（AETL）、肝脾T细胞淋巴瘤和其他亚型。亚洲人群AITL、结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）、成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）发病率高于欧美。除少数原发皮肤和惰性白血病样外，PTCL多呈高度侵袭性，在所有淋巴增殖性肿瘤中5年总生存（OS）最差。

ALCL约占所有成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）的3%，儿童淋巴瘤的20%。几乎所有ALCL均表达CD30，包括系统性ALCL（sALCL）、原发皮肤ALCL（pcALCL）、乳腺隆胸相关ALCL（biALCL）。sALCL男性多见，起病时通常为晚期，约40-50%有结外受累，包括皮肤、骨和软组织。约50-85%的sALCL存在ALK表达，与t(2;5)(p23;35)有关，根据ALK表达与否sALCL分为ALK+sALCL和ALK-sALCL，ALK+sALCL和ALK-sALCL均近100%表达CD30，ALK-sALCL患者CD3和CD2表达多见。ALK+sALCL预后较好，可能与ALK+sALCL年轻患者多见有关。国际预后指数（IPI）低危和低中危患者中，ALK+sALCL5年OS分别为90%和68%，ALK-sALCL患者为74%和62%，高中危和高危患者预后均较差。

PTCL其他亚型中CD30表达差异较大，尽管约2/3的PTCL存在CD30表达，但仅35%CD30过表达，即CD30阳性肿瘤细胞＞50%。目前尚缺乏循证证据区分CD30表达阳性的分界值，多采用阳性细胞比例、染色强度或两者兼顾。PTCL-NOS预后较差， CD30表达率约58%~64%，通常形态和CD30表达可与sALCL鉴别，但有时较难鉴别。AITL起源于形态似滤泡辅助T（Tfh）细胞的外周T细胞，CD30表达率约43%~63%，通常表达CD4，可丢失泛T标记。EATL中CD30表达率约0%~100%，ATLL中约0%~55%。

BV在PTCL中的应用

BV问世前，CHOP方案为PTCL的标准一线治疗，DSHNHL回顾性研究发现，年轻、低危ALCL患者可从CHOEP方案中无事件生存（EFS）明显获益，其他亚型PTCL也可获益，但OS无明显获益。CD30抗体细胞毒偶联药物BV的问世，开创了PTCL治疗的新格局。II期研究中BV用于治疗复发/难治性sALCL，给药剂量1.8mg/kg 每3周一次，总有效率（ORR）高达86%，完全缓解（CR）率达57%。中位缓解持续时间达12.6个月，中位无进展生存（PFS）长达13.3个月，1年OS率达70%。常见的不良反应包括外周感觉神经病变（41%）、恶心（40%）、疲乏（38%）和发热（34%）。中位随访超过5年更新数据显示，38例CR患者中，16例仍处于缓解状态。CR患者的5年PFS和OS率分别为57%和79%。BV治疗其他CD30阳性复发/难治性PTCL的II期研究显示，ORR为41%，CR率为24%，中位缓解持续时间7.6个月。I期研究显示，BV联合CHP一线治疗PTCL的ORR高达100%，CR率高达88%，入组患者中84%为ALCL患者，其余7例其他亚型PTCL均达CR。

关键性III期研究ECHELON-2 研究共入组452例患者，其中sALCL 16例（70%），PTCL-NOS 72例（16%），AITL 54例（12%），ATLL 例（1.5%），EATL 3例（0.7%）。中位随访36个月，与CHOP组相比，BV-CHP组中位PFS显著延长（20.8个月 vs 48.2个月）。BV-CHP可降低29%的疾病进展风险和34%的死亡风险，同时，安全性事件两组相当。基于ECHELON-2研究的优越结果，美国食品药品管理局（FDA）批准BV-CHP用于sALCL的一线治疗，无需考虑CD30染色强度。尽管ECHELON-2研究中CD30阳性分界值以≥10%的CD30阳性肿瘤细胞为界，但研究发现9例＜10%CD30阳性程度的患者中5例（56%）BV-CHP治疗后达CR，表明无需以10%为界。临床应用中，BV可用于所有CD30阳性PTCL患者，无需考虑CD30表达程度。

PTCL治疗策略

基于ECHELON-2研究的卓越疗效，目前BV-CHP是sALCL的标准诱导治疗方案。其他研究正在探索包括依托泊苷在内的其他药物与BV联合作为诱导治疗的疗效。CD30表达PTCL的巩固治疗目前尚存在争议。诱导治疗达PR或CR后，多数临床医师选择进行造血干细胞移植（HSCT）来延长生存，包括自体干细胞移植（auto-SCT）和异基因干细胞移植（allo-SCT）。IPI低危的ALK+ALCL患者预后较好，通常无需进行HSCT。其他亚型均推荐高剂量化疗联合auto-SCT作为巩固治疗，但证据多基于回顾性研究，无随机对照研究证据，可能存在选择偏倚。迄今为止该领域最大的前瞻性研究是北欧淋巴瘤组进行的探索高剂量化疗联合auto-SCT的研究，共入组160例患者，包括31例ALK-ALCL，除外ALK+ALCL。CHOEP诱导化疗后，115例患者进行高剂量化疗和auto-SCT，3年PFS和OS率分别为48%和56%，5年PFS和OS率分别为44%和51%，未行移植患者的5年OS率仅为28%。

现有的探索auto-SCT结果的文献资料诱导化疗方案通常为CHOP或CHOP样方案，含BV的新诱导方案数据教授。ECHELON-2研究事后分析显示BV-CHP治疗患者中，仅22%进行HSCT，达CR患者行HSCT的中位PFS未达到，未行HSCT患者的中位PFS为55.7个月，支持达CR的PTCL患者行HSCT。

Allo-SCT通常用于复发/难治性患者，一线应用较少。少量数据表明一线allo-SCT与auto-SCT相比，并无明显生存获益。因此，仍推荐auto-SCT作为巩固治疗的首先，auto-SCT复发患者可考虑allo-SCT。

少数研究探索了化疗联合放疗在I/II期ALCL中的作用，显示与生存获益趋势，但化疗方案通常为CHOP或CHOP样，BV时代无放疗相关研究数据。考虑到PTCL多为晚期患者，放疗作用有限。

其他新药在PTCL中的应用

许多研究探索了其他新药在PTCL中的应用，包括JAK1/2抑制剂芦可替尼、SYK/JAK抑制剂cerdulatinib、去甲基化药物、去乙酰化组蛋白酶抑制剂、EZH2抑制剂、PI3K抑制剂等，疗效有限。ECHELON-2研究使得BV-CHP成为CD30阳性PTCL诱导治疗的首选，改变了PTCL的治疗格局，其他新药仅作为复发/难治性患者应用选择。

参考文献

Imran Nizamuddin, Carlos Galvez, Barbara Pro. Management of ALCL and other CD30 + peripheral T-cell lymphomas with a focus on Brentuximab vedotin. Seminars in Hematology. 58 (2021): 85–94.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Vincent

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