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【2021EHA】邱录贵教授&傅卫军教授：塞利尼索(Selinexor)联合低剂量地塞米松口服方案，为复发难治性MM患者带来希望

2021年06月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年6月09日～6月17日，第26届欧洲血液病协会（EHA）年会受新冠疫情的影响将以虚拟会议的模式召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有1700余项研究的最新结果公布。在多发性骨髓瘤（MM）专场，由中国医学科学院血液病医院邱录贵教授和上海长征医院血液科傅卫军教授等开展的MARCH II期研究报道了口服塞利尼索（Selinexor）联合低剂量地塞米松治疗既往对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂难治的国内复发难治性MM患者的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特邀邱录贵教授和傅卫军教授对该研究进行解读与点评，详情如下。

邱录贵

教授、主任医师、博士生导师

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤学会会员委员会委员
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委
完成国家科技支撑计划重点项目，国家自然重点项目等基金项目20余项
发表论文近500篇，其中SCI论文120余篇

傅卫军

教授

上海长征医院血液科，全军淋巴瘤骨髓瘤疾病中心
上海血液学专委会委员兼秘书
上海医药行业协会血液转化专委会副主委
上海中西医血液学会委员常委
中国医药教育协会骨髓瘤专委会副主委
中华医学会血液学专委会诊断学组委员
亚洲骨髓瘤工作组委员
《中国内科年鉴》副主编，血液学主编

研究题目

Phase 2 MARCH study of oral ATG-010 plus low dose Dexamethasone in Chinese patients with relapsed/refractory Multiple Myeloma previously exposed to an Immunomodulatory Agent and a Proteasome Inhibitor.（Abstract：PB1670）

研究背景

塞利尼索（Selinexor）是一种新型的口服选择性核输出蛋白抑制剂，通过结合并抑制核输出蛋白（XPO1）发挥作用。临床前和临床研究均已证实塞利尼索（Selinexor）对多发性骨髓瘤（MM）有效。基于STORM研究，美国食品药品监督管理局（FDA）于2019年批准[塞利尼索（Selinexor）；80mg，每周2次）联合地塞米松（20mg，每周2次）（Sd）用于五线失败的MM患者的治疗。MARCH是一项单臂、II期临床研究，旨在评估Sd方案在我国复发难治性（RR）MM患者中的疗效与安全性（NCT03944057）。

研究方法

该研究纳入既往对蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）和最后一线治疗耐药的MM患者。Sd方案以4周为一个治疗周期。主要研究终点是独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。本研究提供了预设的前60例患者的分析数据。

研究结果

截至2020年10月13日，60例患者中有18例（30%）仍在接受治疗，中位随访9.5个月（范围：1.9 ~12.8个月），中位年龄61岁（范围：43 ~82岁；42%＞65岁），中位既往接受的治疗方案数为5（范围：1～16个），并伴有以下基线危险因素：72%为 R-ISS II/III期，70%为细胞遗传学异常， 22%为del (17p13)，22%为肾脏损害，15%接受过CAR-T治疗，并且25%之前接受过达雷妥尤单抗治疗。

研究结果显示，ORR为26.7%（95%CI，16.1 ~39.7%），中位缓解持续时间（DOR）为4.6个月（95%CI，1.42% ~NE），中位无进展生存期（PFS）为3.7个月（95%CI，1.92 ~4.66%），中位总生存期（OS）未达到，9个月OS率为68.5%，接受过达雷妥尤单抗治疗的患者ORR为33.3%，接受过CAR-T治疗的患者ORR为44.4%，各亚组间ORR普遍一致。

所有级别的常见的治疗相关不良事件（TEAEs）包括：血小板减少(87%)、恶心(87%)、白细胞减少(85%)、贫血(85%)、淋巴细胞减少(78%)、中性粒细胞减少(73%)、体重减轻(72%)、低钠血症(65%)、食欲下降(63%)/乏力(17%)、高血糖(53%)、呕吐(52%)、低钙血症(38%)、低钾血症(30%)、腹泻(30%)、肺炎(27%)。常见的≥3级的TEAEs包括：贫血(60%)、血小板减少(55%)、白细胞减少(42%)、淋巴细胞减少(42%)、中性粒细胞减少(38%)、低钠血症(28%)和肺炎(23%)。30例患者(50%)发生严重TEAEs（TESAEs），包括:血小板减少(15%)、肺炎(15%)、贫血(6.7%)、低钠血症(3.3%)。8例患者(13.3%)因TEAEs导致治疗中断，包括:血小板减少(5%)和肺炎(3%)。3例患者发生致死性TEAEs，分别为肺炎、颅内出血和猝死（各1例）。

研究结论

对IMiD和PI双耐药的RRMM患者，临床治疗需求远未得到满足，MARCH证实Sd方案作为应用前景广阔的新型口服治疗方案，疗效显著且安全可控，这一结果也与STORM研究一致。同时在经过CAR-T治疗后仍然无法避免复发或进展的这部分患者来说，一旦复发或进展，治疗选择更加有限，预后更差。在众多研究中，塞利尼索（Selinexor）作为一种口服制剂，患者使用方便、依从性强。并且，该研究证实其与地塞米松组成的Sd方案在CAR-T治疗后复发的患者中显示出很好的疗效。除了CAR-T治疗后复发的患者，Sd方案在其他非常晚期、多线治疗失败的RRMM患者中疗效显著，安全性好、可耐受，其常见的TEAEs有血小板减少、恶心、白细胞减少、贫血、淋巴细胞减少等。

邱录贵教授点评

MM多发生于老年人，随着老龄化加剧，国内MM发病率呈现上升趋势。随着PI和IMiD的一线应用，MM患者生存得到明显延长，但大多数患者终将面临复发或难治，并且RRMM患者的治疗选择更为有限。如果患者为多线如三次或四次以上复发，此时患者可能用过多种药物，为多药耐药，再次治疗很难达到很好的缓解，并且多线复发患者一般年龄偏大，体质差，伴随疾病多，下一步治疗选择成为较为棘手的问题。

ATG-010（塞利尼索，Selinexor）作为一种新型的口服选择性核输出蛋白抑制剂，与低剂量地塞米松组成的联合方案（Sd）治疗RRMM患者，本研究有60例纳入分析，中位随访9.5个月，中位年龄61岁，既往接受中位5个治疗方案，并伴有较多基线危险因素，15%接受过CAR-T治疗，25%接受过达雷妥尤单抗治疗。取得了26.7%的ORR，9个月生存率为68.5%。接受过达雷妥尤单抗治疗的患者ORR为33.3%，接受过CAR-T治疗的患者ORR为44.4%。不仅疗效显著，且安全性好、可耐受，常见的TEAEs有血小板减少、恶心、白细胞减少、贫血、淋巴细胞减少等。

ATG-010（塞利尼索，Selinexor）作为一种口服药，患者使用方便、依从性强，与地塞米松组成的Sd方案，在非常晚期、多线方案治疗失败的RRMM患者中，仍然取得了26.7%的ORR，9个月 68.5%的生存率，给RRMM患者带来了生存希望，期待后续能取得更多令人鼓舞的结果！

傅卫军教授点评

MM是一类骨髓浆细胞异常增生的恶性肿瘤，患者往往经过多轮治疗后，仍有较高的复发风险，因此RRMM的治疗一直是临床关注的焦点，新药层出不穷，CAR-T临床试验及异基因造血干细胞移植也在不断探索。

ATG-010（塞利尼索，Selinexor）是全球首款治疗RRMM和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的XPO1抑制剂，中国内地与全球患者同步使用，该项研究结果表明，口服塞利尼索（Selinexor）联合地塞米松对既往暴露过PI和IMiD的难治性MM患者仍有较好疗效。本研究纳入的RRMM患者，中位既往接受治疗方案数为5，并伴有较多基线危险因素，15%接受过CAR-T治疗，25%接受过达雷妥尤单抗治疗，在接受过CAR-T治疗的患者中ORR为44.4%，在接受过达雷妥尤单抗治疗的患者中ORR为33.3%，给末线难治性患者带来了生存的希望。

MM的治愈之路还很漫长，SD方案的总体有效率有待提高，如何选择更合适的人群及探索SD与其他药的联合方案，将为中国MM患者提供更多的治疗选择。

参考文献

Weijun Fu, Zhongjun Xia, Chengcheng Fu, et al. Phase 2 MARCH study of oral ATG-010 plus low dose Dexamethasone in Chinese patients with relapsed/refractory Multiple Myeloma previously exposed to an Immunomodulatory Agent and a Proteasome Inhibitor. EHA Library. Fu W. 06/09/21; 324343; PB1670