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携带EGFR突变的不可切除Ⅲ期NSCLC，治疗策略如何进一步优化？

2021年06月16日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

PACIFIC研究结果改变了不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式，然而对于携带EGFR突变的不可切除Ⅲ期NSCLC患者，PACIFIC治疗模式是否适用仍有待探讨。近期《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology, JTO）发表了一项回顾性研究，探讨了度伐利尤单抗用于完成同步放化疗后未出现疾病进展的、携带EGFR突变Ⅲ期NSCLC患者的疗效。

约1/3的NSCLC患者初诊为局部晚期，根据PACIFIC研究结果，不可切除Ⅲ期NSCLC的标准治疗是同步放化疗（含铂化疗）+1年度伐利尤单抗巩固治疗。对于此部分人群，尽管同步放化疗的目标是治愈，但单独同步放化疗后的中位无进展生存期（PFS）较差，只有9～12个月，携带EGFR突变的患者，接受同步放化疗的PFS可能更低，回顾性研究显示只有6～9个月。此外，研究还表明，EGFR突变NSCLC有较高的远处转移复发率，因此需要加强根治性局部治疗和全身治疗。

PACIFIC研究中713例不可切除Ⅲ期NSCLC患者完成含铂同步放化疗后，随机接受每2周一次度伐利尤单抗或安慰剂巩固治疗至多12个月。PACIFIC研究达到主要终点，与安慰剂相比，度伐利尤单抗降低疾病进展或死亡风险达45%，降低疾病死亡风险达29%。在该研究人群中，纳入了43例（6%）携带EGFR突变的患者，度伐利尤单抗与安慰剂相比，PFS（HR=0.84，95%CI: 0.40～1.75）和总生存期（OS; HR=0.97, 95%CI: 0.40～2.33）是否获益并不能得出肯定结论，因此，度伐利尤单抗对EGFR突变NSCLC患者的影响仍有待探讨。

近期研究结果显示，免疫治疗后使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的安全性需要关注。一项回顾性研究发现，EGFR突变晚期NSCLC患者接受免疫治疗后序贯奥希替尼治疗，15%的患者发生严重免疫相关不良事件，而且不良事件通常发生于免疫治疗后3个月以内接受奥希替尼治疗的患者。由于EGFR突变Ⅲ期NSCLC在根治性治疗后仍有很高复发风险，相当比例患者需要在度伐利尤单抗治疗结束后较早开始EGFR TKI治疗。因此，需要阐明度伐利尤单抗对这些患者的长期安全性和有效性。

研究方法

在本项多中心的回顾性分析中，纳入完成同步放化疗的、携带EGFR突变的不可切除Ⅲ期NSCLC患者，部分患者同步放化疗后接受度伐利尤单抗巩固治疗，部分患者采用EGFR TKI作为同步放化疗的诱导或巩固治疗。研究旨在评估：1）同步放化疗±度伐利尤单抗治疗的结果；2）EGFR TKI作为同步放化疗诱导或巩固治疗的结果；3）复发患者接受EGFR TKI治疗时度伐利尤单抗对治疗毒性和结果的影响。

研究结果

研究共纳入37例患者，13例在同步放化疗结束后平均20天内开始使用度伐利尤单抗治疗，2例患者完成了12个月的度伐利尤单抗治疗，5例因病情进展、5例因免疫相关不良事件停药。24例未使用度伐利尤单抗治疗的患者中，16例完成单独同步放化疗，8例完成EGFR TKI诱导或巩固+同步放化疗。

同步放化疗+度伐利尤单抗治疗患者的中位PFS为10.3个月，单独同步放化疗治疗患者的中位PFS为6.9个月（P=0.993）。与同步放化疗+度伐利尤单抗或单独同步放化疗相比，接受同步放化疗+EGFR TKI治疗患者的中位PFS显著延长，达26.1个月（P=0.023）。使用度伐利尤单抗治疗复发后，6例患者接受了EGFR TKI治疗，1例患者使用奥希替尼治疗后发生4级肺炎。

PFS分析

讨论

这项回顾性研究针对携带EGFR突变的不可切除Ⅲ期NSCLC患者，对同步放化疗后接受度伐利尤单抗巩固治疗进行了深入评估，与接受单独同步放化疗的患者相比，接受度伐利尤单抗治疗患者严重免疫相关不良事件发生频率更高。此外，患者PFS未得到改善，与PACIFIC研究PFS亚组分析结果相符。同时回顾性分析结果首次表明，与同步放化疗+度伐利尤单抗或单独同步放化疗相比，EGFR TKI诱导或巩固+同步放化疗可以为不可切除EGFR突变Ⅲ期NSCLC患者带来更好的PFS获益，提示这种根治性治疗方法可能更适合EGFR突变NSCLC患者。

PACIFIC研究彻底改变了不可切除除Ⅲ期NSCLC的治疗模式，然而该研究亚洲分析结果显示，度伐利尤单抗在EGFR突变亚组的中位PFS为10.3个月，低于整体人群的17.2个月。本项研究中，尽管接受同步放化疗＋度伐利尤单抗治疗患者的中位PFS高于单独同步放化疗患者，但两组Kaplan-Meier生存曲线有很大程度的重叠，提示度伐利尤单抗治疗缺乏获益。本项研究的结果与既往对EGFR突变NSCLC患者进行抗PD-1/PD-L1免疫治疗的评估结果一致。这种治疗反应模式的确切原因尚不清楚，但研究表明，PD-L1低表达和低CD8+肿瘤浸润淋巴细胞可能与之有关。复发后采用EGFR TKI治疗的患者，无论既往同步放化疗后是否给予度伐利尤单抗巩固治疗，PFS无显著差异，表明是否加用度伐利尤单抗巩固治疗对EGFR TKI挽救性治疗无显著影响。OS数据尚不成熟，但OS结果将会为此结论提供更明确的证据。

携带EGFR突变的不可切除Ⅲ期NSCLC在同步放化疗后是否应使用度伐利尤单抗是一个复杂的问题，这主要源于免疫治疗后使用奥希替尼治疗可能发生的免疫相关不良事件。本研究中1例患者使用度伐利尤单抗期间发生肺炎，间隔近20个月后采用奥希替尼挽救治疗，但治疗开始后不久发生了4级肺炎。患者既往肺炎发作可能导致了奥希替尼暴露时过度激活免疫系统，而同步放化疗和度伐利尤单抗相关肺炎发生频率较高，因此应引起更多关注。其他5例在度伐利尤单抗之后给予EGFR TKI挽救治疗的患者，尽管治疗间隔较短，但未出现免疫相关不良事件。

这项回顾性分析表明，EGFR TKI作为同步放化疗的诱导或巩固治疗时，患者有显著的PFS获益。既往该领域的研究数据较为有限，Ⅱ期RTOG-1306研究拟评价Ⅲ期EGFR突变NSCLC经厄洛替尼诱导治疗12周后，再进行同步放化疗的疗效，由于招募缓慢研究提前终止。Ⅲ期随机SWOG 0023研究中，同步放化疗后采用吉非替尼维持治疗，在未经分子分型选择的人群中，吉非替尼组患者中位OS更差（23 vs 35个月，P=0.013）。但Ⅲ期ADAURA研究表明，EGFR TKI可能在EGFR突变早期NSCLC的根治性治疗中发挥作用。目前，随机Ⅲ期LAURA研究正在评估奥希替尼作为携带EGFR突变、不可切除Ⅲ期NSCLC同步放化疗后维持治疗的疗效。总之，EGFR TKI作为同步放化疗的诱导或是巩固治疗是否是最佳根治性治疗策略仍有待确定，但本项回顾性研究显示，EGFR TKI作为诱导治疗很具前景，患者超过7个月仍未复发，而且该策略使得复发时仍可使用EGFR TKI进行挽救治疗。

总之，携带EGFR突变的不可切除Ⅲ期NSCLC同步放化疗后接受度伐利尤单抗巩固治疗无PFS获益，严重免疫相关不良事件发生率高。尽管多数患者复发后接受EGFR TKI治疗未发生免疫相关不良事件，但1例度伐利尤单抗治疗期间发生肺炎的患者在奥希替尼治疗后发生严重肺炎，提示免疫治疗后EGFR TKI导致免疫相关不良事件易感性增加可能有多种机制。越来越多文献表明，携带EGFR突变的不可切除Ⅲ期NSCLC采用度伐利尤单抗巩固治疗缺少获益，甚至有害，因此携带EGFR突变的不可切除Ⅲ期NSCLC患者应谨慎使用度伐利尤单抗巩固治疗。另外，EGFR TKI诱导或巩固治疗可能为EGFR突变患者提供更优的根治性治疗策略，但需要进一步研究明确。

参考文献

Aredo JV, Mambetsariev I, Hellyer JA, et al. Durvalumab for Stage Ⅲ EGFR-Mutated NSCLC After Definitive Chemoradiotherapy [J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(6):1030-1041.

责任编辑：Zack
排版编辑：Zack