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【A+学院】徐卫教授—MRD在慢淋的应用与进展

2021年06月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

微小残留病灶（MRD）是根据治疗后外周血和骨髓中剩余的白血病细胞数量定义的疾病状态的客观指标。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的诊疗过程中，自化疗免疫时代即开展了MRD的评估，经历了MRD检测的方法的标准化、MRD检测必要性的探讨，如今已经走向了用MRD阴性作为停药指征的探索，未来，MRD的应用何去何从？【肿瘤资讯】邀请到江苏省人民医院徐卫教授，为大家进行精要盘点。

徐卫

主任医师、教授、博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国老年医学学会血液学分会常委
中国女医师协会血液专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书
江苏省医学会血液学会副主任委员
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委委员
江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
南京市血液学会副主任委员
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病∙淋巴瘤》等杂志编委

MRD的检测及指南推荐

理想的MRD检测应该满足可定量、标准化和便携性的需求，目前常用的MRD检测技术包括：流式细胞术（FCM）、聚合酶链反应（PCR）以及高通量测序（二代测序NGS），FCM相比后两者的主要优势是可以直接定量，而后两者的主要优势是高度敏感性且不需要活的细胞。

欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）对MRD检测推荐的相同点：其一，MRD阴性的定义，如果CLL细胞比例<10^-4，则认为达到MRD阴性；其二，检测手段推荐FCM、等位基因特异性寡核苷酸（ASO）-PCR，FDA指出NGS也是可靠的检测手段。EMA和FDA所推荐的不同点，主要是在于：其一，对象，EMA推荐对于所有缓解的患者，而FDA只针对完全缓解（CR）的患者，对于部分缓解（PR）的患者，想要检测MRD需要提供详细的数据；其二，部位，EMA推荐的检测部位是外周血，只有外周血达到MRD阴性的患者再行骨髓检测，而FDA则认为应该在外周血或骨髓中检测，强调临床试验中保持前后一致；其三，时间，EMA推荐为治疗结束后3个月左右，而FDA认为治疗结束评估疗效时，有待标准化。国际慢性淋巴细胞白血病工作组（IWCLL）对MRD的推荐是采用6色FCM技术、ASO-PCR或使用ClonoSEQ分析的高通量测序检测MRD，同时还强调当外周血达MRD阴性时，确认骨髓MRD阴性也至关重要。

化疗免疫时代的MRD

在化疗免疫治疗时代，MRD的用处主要是MRD阴性是无疾病进展生存（PFS）和总生存（OS）的独立预后指标，独立于治疗类型、线数、不良细胞遗传学异常，而且，在CLL8、CLL10、CLL11研究^[1]中发现MRD亦可以作为无疾病进展生存（PFS）的替代指标，此外，在MD Anderson的NCT00759798研究^[2]中，根据FCR治疗3个疗程后，MRD的占比情况，可以指导个性化的治疗。

那么，在“无化疗”时代，实现MRD阴性是否还有必要呢？现实是BTKi单药治疗模式尚存在未被满足的临床需求，只能通过靶向药物的联合使CLL达到治愈，实现以清除MRD为目的的限时治疗模式。

新药时代的MRD

新药时代，新型靶向药物的限时治疗，主要包括：BCL2抑制剂联合CD20单抗、BTKi联合化疗免疫治疗、BTKi联合BCL2抑制剂。

BCL2抑制剂联合CD20单抗，包括MURANO研究^[3]和CLL14研究^[4]，前者以Venetoclax（2年）＋利妥昔单抗（6个疗程）（VenR组）vs BR组（6个疗程），后者是以Venetoclax（1年）+Obinutuzumab（VenG组） vs 留可然（1年）＋Obinutuzumab ，两者的MRD检测方法均为流式和/或PCR，检测部位均是外周血、骨髓。MURANO研究结果显示，VenR组治疗结束时MRD状态与预后具有相关性，该组延长复发/难治（R/R）CLL疾病进展时间，伴高危因素者疾病进展（PD）风险高，而且，VenR组MRD倍增时间长于化疗组，预后不良因素与MRD倍增速度较快有关；CLL14研究亚组分析显示，当达到uMRD水平时，VenG后实现PR的患者与CR患者的结局相似。

BTKi联合化疗免疫治疗的研究主要是达纳－法伯癌症研究所的iFCR研究^[5]和MD Anderson的iFCG研究，前者采用4色FCM，停药指征是伊布替尼治疗2年后BM达MRD阴性者；后者采用FCM（敏感性10-4），停药指征是12个疗程治疗后BM达MRD阴性。iFCR研究结果显示，停药后中位随访11.3个月，8例患者维持外周血U-MRD，1例IGHV未突变且伴野生型TP53的患者外周血出现MRD并在停药1年后进展；iFCG研究显示停药后中位随访22.7个月，只有1例患者发生了mRD复现，没有1例患者发生临床复发。

BTKi+BCL2抑制剂的联合中，颇具代表的是CAPITIVATE研究和CLARITY研究，两者分别采用8色流式和≥6色流式进行MRD检测，检测部位均是是外周血、骨髓，灵敏度均为10^-6。CAPITIVATE研究结果显示中位随访31.3个月，uMRD组30个月PFS率为95.3%，伊布替尼单药1年无病生存率（DFS）为100%，高于安慰剂组的95.3%；CLARITY研究结果显示36个月预估的PFS和OS分别是95.9%和97.9%。

总结

MRD在CLL的治疗中具有广阔的前景，是一个评估预后和影响决策的重要工具。目前MRD的检测手段有FCM、ASO-PCR、NGS，尚没有标准化，检测部位及时机亦有待进一步规范，每一种方法都有其独特的优缺点。MRD与PFS之间的相关性在CIT时代已经得到大量数据证实，但是，BTKi无限期治疗模式下，MRD水平对生存没有提示意义。联合限时治疗模式是否可以根据MRD指导停药，还需要Ⅲ期临床试验和更长时间随访来验证。

参考文献

[1] Dimier N, Delmar P, Ward C, et al. A model for predicting effect of treatment on progression-free survival using MRD as a surrogate endpoint in CLL[J]. Blood, 2017.

[2] Strati P, Keating MJ, Wierda WG, et al. Lenalidomide induces long-lasting responses in elderly patients with chronic lymphocytic leukemia.[J] .Blood, 2013, 122: 734-7.

[3] Seymour JF, Kipps T J, Eichhorst B, et al. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia.[J] .N Engl J Med, 2018, 378: 1107-1120.

[4] Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions.[J] .N Engl J Med, 2019, 380: 2225-2236.

[5] Davids MS, Brander DM, Kim H, et al. Ibrutinib plus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial treatment for younger patients with chronic lymphocytic leukaemia: a single-arm, multicentre, phase 2 trial.[J] .Lancet Haematol, 2019, 6: e419-e428.

审核编号：CN-79534

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