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【ASCO 2021】周爱萍教授：胃癌又一精准靶点受瞩目，Bemarituzumab填补FGFR2b阳性患者治疗空白

2021年06月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年6月4~8日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在线上隆重举行。会议上，Bemarituzumab联合化疗一线治疗FGFR2b 阳性晚期胃/胃食管结合部（GEJ）腺癌的Ⅱ期随机FIGHT研究结果更新，显示Bemarituzumab的加入显著改善FGFR2b阳性患者生存，引发广泛关注。【肿瘤资讯】采访了中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授，就晚期胃癌治疗现状、FGFR2b靶点的重要意义和FIGHT研究的数据及启示进行解读。

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研究详情

背景

Bemarituzumab是一种FGFR2b受体的特异性IgG1抗体，可以选择性阻断FGFR2b介导的生长因子信号，抑制肿瘤生长。

方法

FIGHT是一项随机双盲Ⅱ期研究。入组155例FGFR2b阳性（FGFR2b高表达和/或FGFR2基因扩增）、HER2-初治晚期胃/GEJ腺癌患者，1∶1随机接受Bemarituzumab+mFOLFOX6（n=77）或安慰剂+mFOLFOX6（n=78）治疗，主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存（OS）和客观缓解率（ORR）。

结果

两组患者基线特征平衡。本研究中，FGFR2b 高表达，定义为IHC 2+/3+染色；FGFR2 基因扩增定义为循环肿瘤DNA（ctDNA）+，以ctDNA扩增（相对于对照）提高1.5倍为阳性阈值。Bemarituzumab组和安慰剂组FGFR2b高表达的患者分别是94.8% vs 97.4%，FGFR2基因扩增患者分别是15.6% vs 17.9%，同时存在高表达和扩增的患者分别是10.4%和15.4%。大多数入组患者肿瘤中存在FGFR2b高表达，但无FGFR2 ctDNA基因扩增证据。

数据截止到2020年9月23日，中位随访时间10.9个月时，结果显示FGFR2b高表达的细胞比例越高，Bemarituzumab疗效越好（图1）。全部患者中，两组的中位PFS分别是9.5个月 vs 7.4个月（HR 0.68）；IHC2+或3+≥5%的患者中，两组中位PFS分别是10.2个月 vs 7.3个月（HR 0.54）；IHC 2+或3+≥10%的患者中，两组中位PFS分别是14.1个月 vs 7.3个月（HR 0.44）。中位随访时间10.9个月时，Bemarituzumab组中位OS尚未达到。全部患者、IHC 2+或3+≥5%和IHC 2+或3+≥10%的患者中，Bemarituzumab组和安慰剂组的ORR分别是46.8% vs 33.3%、51.7% vs 36.7%、54.5% vs 36.5%。在各亚组中，Bemarituzumab组的PFS和OS均更优。基于生物标志物状态的疗效评估显示，同时存在FGFR2b 高表达且FGFR2 ctDNA+患者疗效最为显著，接受Bemarituzumab治疗的患者，疾病进展或死亡风险降低85%，死亡风险降低90%。随着随访时间的延长，中位随访时间12.5个月时，意向性治疗（ITT）人群中，Bemarituzumab组和安慰剂组中位OS分别是19.2个月 vs 13.5个月，Bemarituzumab组中位OS延长了5.7个月，死亡风险降低40%。在IHC 2+或3+≥10%人群中，两组中位OS分别是25.4个月 vs 11.1个月，Bemarituzumab组死亡风险降低59%（图2）。

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图1 Bemarituzumab疗效和FGFR2b高表达细胞比例相关

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图2. OS

Bemarituzumab安全性良好，Bemarituzuma组和安慰剂组所有级别不良事件（AE）的总发生率相似，≥3级AE发生率Bemarituzuma组略高（82.9% vs 74.0%）。Bemarituzuma组发生率高于安慰剂组的≥3级AE 主要为口腔炎和干眼症，两组≥3级口腔炎发生率分别是9.2% vs 1.3%，≥3级干眼症发生率分别是2.6% vs 0。两组3级角膜AE发生率23.7% vs 0，中位发生时间分别为23.7周和12.8周。总体来说毒性可控。

结论

对于FGFR2b高表达和/或FGFR2基因扩增的胃/GEJ腺癌患者，Bemarituzumab组的PFS和OS优于安慰剂组，各亚组获益一致。中位随访12.5个月时，在FGFR2b阳性肿瘤患者中，Bemarituzumab较安慰剂可使中位OS延长5.7个月（19.2个月 vs 13.5个月）。Bemarituzumab可改善FGFR2b高表达患者的临床结局，无论ctDNA FGFR2基因扩增与否。计划进行FGFR2b阳性胃/GEJ腺癌患者一线治疗的Ⅲ期研究。

专家点评

晚期胃癌治疗面临困境，FGFR2b新靶点带来无限生机

胃癌是全球第5大常见肿瘤，预后差，所有分期肿瘤的5年OS率不超过30%。特别是晚期肿瘤，姑息性化疗获益持续时间短，中位OS 11个月左右，中位PFS仅6~7.5个月，亟需更为有效的治疗手段。

HER2是胃癌的已知靶点。目前报道的胃癌中HER2+（IHC 3+或IHC 2+/FISH+）的比例变化较大，多数在10.4%~20.2%之间。ToGA研究显示HER2+患者（IHC 2+/FISH+或IHC 3+）接受标准化疗联合曲妥珠单抗可使OS从11.8个月提高到16个月。高度微卫星不稳定（MSI-H）发生于2%~3%的胃癌患者，免疫治疗是其良好选择。CheckMate 649研究显示纳武利尤单抗+化疗可提高晚期胃癌患者生存，特别是PD-L1 CPS≥5的患者。然而，尽管这些治疗带来了疗效的改善，仍有部分患者反应不佳。胃癌具有巨大的分子异质性，对其他靶点的探索在不断进行中。

研究发现，5%~10%的胃癌患者存在FGFR2b高表达或FGFR2基因扩增，而在HER2-患者中，这一比例更是高达30%。此类患者预后更差，FGFR2抑制是重要的潜在治疗策略。Bemarituzumab是一种人源化FGFR2b受体特异性单克隆抗体，可阻止FGF配体结合于受体，进而抑制下游信号通路。Bemarituzumab的Ⅰ期研究曾在ASCO报道并发表于《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）。研究的剂量扩展部分，21例多线治疗后的FGFR2b高表达患者接受Bemarituzumab治疗的ORR达到19%，疾病控制率（DCR）55%，显示出良好的治疗潜力。今年ASCO更新了其Ⅱ期研究结果，再度引发广泛关注。

Bemarituzumab显著改善FGFR2b阳性胃/GEJ腺癌患者生存，或改变此类患者治疗格局

研究显示Bemarituzumab为FGFR2b阳性胃/GEJ腺癌患者带来显著生存获益，且其疗效和FGFR2b高表达的细胞比例相关。在全部入组患者中，Bemarituzumab组和安慰剂组的中位PFS分别是9.5个月 vs 7.4个月，Bemarituzumab组疾病进展或死亡风险降低32%，而在FGFR2b IHC2+或3+ ≥10%的患者中，两组中位PFS分别是14.1个月 vs 7.3个月，Bemarituzumab组疾病进展或死亡风险降低了56%。OS获益也显示出同样的趋势，Bemarituzumab的加入，使ITT人群中位OS延长了5.7个月，在FGFR2b IHC2+或3+ ≥10%的患者中，OS延长更为显著（25.4个月 vs 11.1个月），首次使晚期胃/GEJ腺癌患者亚组的中位OS提高至2年以上，结果惊艳。亚组分析显示，无论患者年龄、地理区域、既往治疗如何，Bemarituzumab疗效均更优。生物标志物状态分析显示，同时存在FGFR2b高表达和FGFR2基因扩增的患者，疗效最为显著，结果令人瞩目。

Bemarituzumab安全性良好，大多数AE为1~2级。值得注意的是角膜AE，3级角膜AE发生率为23.7%，其发生时间较晚，因此行基线眼部检查，预防性使用润滑滴眼液等措施可能有助于降低其发生率。

Bemarituzumab作为一种突破性治疗药物，开创了胃/GEJ腺癌患者抗FGFR治疗的先河，有望改变此类患者的治疗格局，再度印证了精准治疗概念的重要性。期待Ⅲ期研究早日开展，为FGFR2b阳性胃/GEJ腺癌患者打开另一扇精准治疗的大门。

责任编辑：Linda
排版编辑：Frank