随着PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗不断改变晚期胃癌的治疗格局，免疫治疗的获益边界也日益受到关注。部分患者在治疗初期即缺乏有效应答，另一些患者则在获得疾病控制后再次进展。胃癌的免疫逃逸涉及肿瘤抗原识别、T细胞状态及免疫抑制性微环境等多个环节，单纯解除PD-1介导的抑制未必足以重建持久的抗肿瘤免疫。本文从临床获益与耐药机制切入，梳理现有应对策略，并结合胃癌含PD-1靶点双特异性抗体的临床研发格局，讨论多靶点干预的潜力及证据边界。
一、临床困境：PD-1通路阻断的获益边界
以PD-1抑制剂联合含铂化疗为代表的免疫联合方案，已成为部分HER2阴性晚期胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者的重要一线治疗选择；具体适用人群仍需依据PD-L1表达、分子特征及各地区批准适应证判断。CheckMate 649研究显示，在PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗较单纯化疗中位总生存期（OS）延长。
KEYNOTE-859研究同样证实，帕博利珠单抗联合化疗能够改善HER2阴性晚期G/GEJ腺癌患者的生存结局；ORIENT-16和RATIONALE-305则进一步丰富了不同PD-1抑制剂的临床证据[1–4]。
然而，群体层面的生存获益并不意味着所有患者都能获得持久疾病控制。现有研究提示，部分PD-L1低表达患者的获益相对有限，但不同试验的亚组定义、检测方法及统计效能并不一致，不能仅依据单一探索性亚组结果断言某类患者绝对无效。与此同时，联合方案带来的治疗相关毒性和停药风险，也要求临床在疗效、患者选择与安全性之间进行权衡[1–4]。
从临床过程看，免疫治疗耐药可概括为原发性耐药与获得性耐药：前者表现为起始治疗缺乏有效应答，后者则指患者初期获益后出现疾病进展。需要强调，“免疫冷肿瘤”是一种免疫表型，并不等同于全部原发性耐药；而疾病进展也可能由多种免疫与非免疫机制共同造成。理解这种异质性，是研发新型免疫调控策略的前提[5,6]。
二、机制解析：从肿瘤内在缺陷到免疫抑制性微环境
肿瘤免疫识别与抗原呈递障碍
PD-1阻断依赖有效的肿瘤抗原识别及T细胞应答。肿瘤新抗原不足、MHC-I表达下调、B2M异常及IFN-γ/JAK-STAT信号缺陷等，均可能削弱抗原呈递及免疫识别，限制PD-1抑制剂的疗效[5,6]。
T细胞功能障碍与替代性免疫检查点
长期抗原刺激可诱导T细胞功能耗竭，伴随LAG-3、TIM-3、TIGIT等抑制性受体表达。CTLA-4则参与T细胞启动阶段的负调控。多条免疫抑制通路并行作用，可能限制单一PD-1阻断的效果，为多检查点联合干预提供生物学依据[5,6]。
免疫抑制性肿瘤微环境
癌相关成纤维细胞（CAF）可通过TGF-β、CXCL12及基质重塑限制T细胞浸润；调节性T细胞（Treg）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）及髓系来源抑制性细胞（MDSC）则共同维持免疫抑制状态。VEGF相关异常血管生成、局部缺氧及免疫细胞浸润受限，也可能参与免疫抑制性微环境的形成[5,6]。此外，MSS及免疫排斥表型肿瘤可能对PD-1阻断更不敏感[7]。
总体而言，胃癌免疫治疗耐药涉及肿瘤免疫识别障碍、T细胞功能抑制及微环境异常等多重机制，提示单一PD-1通路阻断存在局限，也为双靶点免疫调控策略提供了研发依据。
三、应对免疫耐药：从患者筛选到多通路联合干预
优化患者筛选是提高免疫治疗净获益的重要途径。MSI-H/dMMR状态是胃癌免疫治疗决策中的关键分子标志物，PD-L1 CPS也有助于评估部分治疗方案的获益程度。EBV状态、肿瘤突变负荷（TMB）、免疫细胞空间分布及多组学特征具有潜在补充价值，但其预测作用、检测一致性与临床可操作性仍需在特定治疗场景中验证。尤其需要区别“用于初始治疗分层的标志物”和“能够预测耐药后再治疗应答的标志物”，两者不能直接互相替代[1–6]。
针对不同免疫抑制环节的联合治疗亦在持续探索。化疗可能通过肿瘤细胞死亡及抗原释放改变免疫微环境，构成部分免疫联合方案的生物学基础；抗血管生成策略旨在缓解血管异常及免疫细胞浸润障碍；TGF-β、CAF、TAM和MDSC等相关通路则提供了新的实验性干预靶点。临床前协同效应并不自动转化为患者生存获益，特别是对于已经发生PD-1治疗进展的人群，仍需明确耐药机制、既往治疗背景和合适的比较方案[5–7]。
因此，当前挑战已不只是进一步叠加药物，而是判断何种患者真正受到某一附加免疫抑制通路的限制，以及通过联合干预能否在可接受的毒性范围内带来额外获益。具有两种结合特异性的抗体，为整合不同免疫调控作用提供了一种研发方式。
四、新兴研发方向：PD-1双特异性抗体
含PD-1靶点的双特异性抗体（BsAb）可在单一分子中同时结合PD-1及另一靶点，为干预多重免疫抑制机制提供新的研发思路。其药效和安全性受分子构型、靶点亲和力等因素影响，潜在优势仍需临床验证[8,9]。
目前胃癌研发主要集中于PD-1×CTLA-4、PD-1×VEGF、PD-1×TIGIT及PD-1×LAG-3等方向。其中，PD-1×CTLA-4旨在协同调节T细胞启动与效应阶段的免疫抑制；PD-1×VEGF通过同时干预免疫检查点与异常血管生成，探索改善免疫抑制性微环境；PD-1×TIGIT及PD-1×LAG-3则主要针对替代性抑制信号及T细胞功能障碍，胃癌临床证据仍有待积累[8,9]。
值得注意的是，双特异性抗体与两种单抗联合治疗并不等同。例如，EDGE-Gastric研究采用抗TIGIT单抗domvanalimab联合抗PD-1单抗zimberelimab及化疗，报告不错的客观缓解率，为双通路阻断提供了早期临床信号，但不能作为双抗分子的疗效证据[10]。
五、临床证据与未来方向：双抗能否改善耐药相关治疗困境？
2026年发表于Frontiers in Immunology的一项临床试验格局分析纳入121项胃癌含PD-1靶点双抗研究，其中Ⅱ期研究占51.24%，CTLA-4为最主要共靶点（61.98%），其次为VEGF（11.57%）、TIGIT（7.44%）及LAG-3（4.13%），反映出多靶点研发持续拓展[8]。
PD-1双特异性抗体通过整合不同免疫调控靶点，为胃癌免疫治疗提供了新的探索方向。未来，随着相关机制研究和临床证据的不断积累，有望进一步明确其作用特点，为胃癌免疫治疗策略的优化及个体化应用提供更多依据[8,11]。
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审批编号：CN-197909
过期日期：2027-11-06
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