2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于美国东部时间6月4日至8日以线上会议形式举行。在膀胱癌保膀胱综合治疗方面，有多项重磅研究公布，【肿瘤资讯】特别邀请到中国医科大学附属第一医院泌尿外科主任毕建斌教授对研究结果进行分享与点评。
中国医科大学泌尿外科研究所副所长
中华医学会泌尿外科学分会常务委员
中华泌尿外科学会微创泌尿外科学组委员及机器人学组委员
中国中西医结合泌尿外科学会委员
辽宁省泌尿外科学会主任委员
辽宁省中医药学会结石病专业委员会副主任委员
《中华泌尿外科杂志》等核心期刊编委
膀胱癌是最常见的泌尿男生殖系恶性肿瘤，25%～30%新诊断的膀胱癌病例为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）[1]。目前，临床上行根治性膀胱切除术同时盆腔淋巴结清扫术是MIBC的标准治疗方案[2]。然而，手术器官切除和术后的并发症等给患者的生活质量带来负面影响，随着新的治疗方式出现以及患者对于生活质量要求的提高，部分患者倾向选择保留膀胱治疗[3]。保膀胱治疗的常规选项，包括经尿道的膀胱肿瘤电切术（TURBT）、膀胱部分切除术、放疗和化疗，但单项的治疗在预后上均劣于根治性膀胱切术手术。因此，保膀胱综合治疗方案应运而生，麻省总医院提出的保留膀胱三联疗法（Tri-modality Therapy, TMT）可在不影响部分MIBC患者生存的情况下保留了膀胱器官功能。近20年积累的大量TMT临床研究数据表明，TMT治疗后的MIBC患者预后效果较好[4,5]，因而TMT被NCCN指南推荐应于临床实践，成为了膀胱癌领域的一大变革。
免疫治疗在MIBC保膀胱治疗中的应用一直备受关注。2021 ASCO大会公布了三项免疫治疗保膀胱研究，分别从不同的联合方式探索保膀胱治疗的最佳人群及方案。
4503：纳武利尤单抗联合GC方案用于MIBC 选择性保膀胱治疗Ⅱ期试验：HCRN GU 16-257[6]
TURBT加顺铂化疗的方案在部分 MIBC 患者中实现持久的保留膀胱生存[1]，但仍存在以下问题：a）缺乏前瞻性研究；b) 临床完全缓解 (cCR)缺乏严格定义及与远期预后的关系不明确；c) 对后续挽救性膀胱切除术的作用了解有限。
本研究旨在探索适合顺铂治疗的cT2-T4aN0M0膀胱尿路上皮癌患者在综合治疗后的cCR率以及2年无转移生存期（MFS），并分析TMB、ERCC2、FANCC、RB1、ATM对于预后的预测能力。
2018-2020年间，共纳入76例患者，64例完成4周期化疗后进行再分期；31/64例达到cCR (48%)（图1）。
图1：研究设计及主要研究终点cCR
cCR患者的中位随访时间为13.7个月。1例cCR患者选择即刻行膀胱根治术 (pTaN0M0)。8/31 例（26%）的cCR 患者在随访中发生局部复发，其中6例选择进行膀胱根治术 (pT0N0=1, pTaN0=1, pTisN0=1, pT2N0=2, pT4N1=1)。23/64例（36%）的患者实现了一年的膀胱保留（图2）。
图2：cCR的维持时间、治疗选择及疾病复发状况
生物标志物分析发现，TMB≥10 mut/Mb (P=0.02)或ERCC2(P=0.02)与cCR或pT0相关（图3）。
图3：cCR患者的生物标志物分析
本研究通过TURBT加吉西他滨/顺铂联合免疫治疗筛选出达到严格定义cCR的MIBC患者，后续通过免疫维持治疗实现持续膀胱保留。本研究由于未选择目前保膀胱标准治疗组分——放疗，作为整体方案的一部分，结果显示与本次会议中其他两项联合放疗策略相比，保膀胱生存存在较大差距（1 年BIDFS 36% vs 89% vs 73%），提示我们放疗仍是控制局部复发的重要手段。从现阶段临床医生的实践角度，本研究通过cCR这一指标，实现了从新辅助治疗向保膀胱治疗的转化，符合泌尿外科医生的决策流程，可能更有实践优势。
4504：帕博利珠单抗联合吉西他滨加同步低分割放疗(RT)用于MIBC保留膀胱的一项多中心Ⅱ期试验[7]
TMT 是以根治为目的的MIBC保膀胱的标准治疗选择。帕博利珠单抗已在新辅助治疗中显示出良好疗效，并可能与TMT联合以改善预后。本试验评估了在MIBC中帕博利珠单抗联合TMT的安全性和有效性。入组人群为cT2–T4aN0M0且无治疗禁忌症的MIBC患者，主要终点评估2年膀胱完整的无病生存率（BI-DFS)（图4）。
图4：研究设计
本研究共纳入54例MIBC患者，6例Safety Lead-In cohort (SC)组，48例 efficacy cohort (EC)组。截止2021年1月(中位随访时间SC组40.9个月, EC组11.7个月)，SC组无病例复发，12/48例（25%）EC组患者出现复发，1 年BI-DFS率为89%。SC组和EC组12周的CR率分别为100% 和 83%（图5）。
图5：主要终点BI-EFS
EC组35%患者出现≥3级治疗相关不良事件（TEAE；3级事件包括8%尿路感染，4%腹泻，4%结肠炎，4%膀胱疼痛/梗阻，2%中性粒细胞减少，2%血小板减少)。 帕博利珠单抗相关的 ≥3级TRAE主要为消化道毒性（图6）。
图6：安全性数据
对于MIBC，TMT是一种有效的非手术治疗选择，本研究发现在TMT的基础上联合免疫治疗耐受性良好且疗效可期。帕博利珠单抗相关毒副作用与既往单药治疗试验相一致，大部分不良反应应用激素可控。进一步的血液和组织标本中检测指标进行相关分析可以指导出更加精准的人群选择。
4505：度伐利尤单抗和Tremelimumab联合同步放疗(RT)作为局限性MIBC选择性保留膀胱方案的Ⅱ期试验：IMMUNOPRESERVE-SOGUG[8]
保留膀胱的联合疗法可作为选择性的 MIBC 患者替代根治性膀胱切除术的治疗选项。在临床前研究中，放疗和双免疫检查点抑制剂可激活非冗余性免疫机制，一方面通过放疗激活炎性因子通路，诱导免疫细胞趋向聚集；另一方面，还可以通过免疫原性细胞坏死机制，产生大量免疫激活细胞因子，诱导DC分化成功能健全的APC，开启抗肿瘤免疫反应。目前双免疫新辅助疗法取得了较好的pCR率，提示其在术前应用的疗效。本研究将探索双免疫联合放疗用于 MIBC 保膀胱的可行性、耐受性和疗效。
图7：研究设计
本研究共纳入临床分期为T2-4a N0 M0意向保留膀胱或不适合膀胱切除术的局限性MIBC患者32例，治疗后活检为CR的患者为26例(81%)。在中位随访6.1个月时，2例患者分别由于MIBC和T1复发接受挽救性膀胱切除术。12个月膀胱完整的无疾病生存率(BI-DFS)、12个月的DFS、总生存率为：73%、 76%、87%。共31 (97%)例患者发生RT和/或免疫治疗不良反应，其中最常见的是腹泻(41%)和泌尿功能失调(37%)。31%的患者报告了与治疗相关的3/4级不良事件，最常见的是胃肠毒性(12%)，急性肾衰竭(6%)和肝炎(6%)（图8）。
图8：DFS、OS、BI-DFS及安全性数据
通过以上数据可见度伐利尤单抗 + Tremelimumab联合同步RT联合方案是可行且安全的。本研究将TMT中常用的同步放化疗改为双免联合放疗，同样展现出了高有效率和膀胱保留比例，但受患者数量和随访时间的限制，膀胱保留和总生存结果需要进一步随访，这种方法是否可以作为同步放化疗的改良方案有待进一步验证。
专家点评
膀胱是储尿的容器，根治性膀胱切除术后，需要重建膀胱或者把尿液引流到体外。切除膀胱手术难度较低，但尿路重建十分复杂困难，对患者的生活质量影响很大。此外，接受根治术加尿路重讲的患者感染的发生率也会大大升高。尽管根治性全膀胱切除同时行淋巴结清扫术仍是目前肌层浸润性膀胱癌治疗的金标准，但是三联保膀胱疗法是近年来研究的热点，也是循证医学证据最充足的保留膀胱的办法。如何在尽量不影响患者预后的前提下保留器官，以提高患者生活质量，一直是肿瘤治疗领域中的研究热点和焦点。保留膀胱的综合治疗方案从一开始仅针对局限性MIBC，逐渐扩展到针对淋巴结阳性的MIBC患者，取得的初步成果令人欣喜，同时也期待已开展的研究项目顺利实施，并取得重大突破。
大量的临床研究证明，对于合适的病例，尤其是单病灶、没有远处转移的患者，选择三联保膀胱疗法比根治性全膀胱切除具有更长的生存时间及更好的生活质量。随着基因诊断技术的提高及免疫治疗的普及，病例的筛选将更有针对性，方案的选择将更多元化，从而精准地实施保膀胱方案。
从三项在ASCO年会上报道的研究中，我们看到保膀胱治疗策略正转向多种手段联合的综合治疗，目的是在患者可耐受的基础上提供最大获益。在TURBT的基础上联合免疫、化疗、放疗、甚至双免疫治疗都取得了令人鼓舞的数据。同时，我们也观察到局部放疗的应用对于疗效的提升起到了重要的作用，在安全性上毒副作用与以往出现的较为一致，并未出现新的或难以控制的毒副反应。本次会议报道的三项研究均为单臂小样本探索，后续多项Ⅲ期研究正在进行中，KEYNOTE-992、INTACT和SunRISe，与此三项研究的不同之处在于Ⅲ期研究中都加入了免疫维持治疗，以期获得更好的长期疾病控制。总之，泌尿领域专家致力于探索更好的协同方案，为患者提供保膀胱的可能性，从而给患者带来生存获益和生存质量提高。
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8.Xavier Garcia del Muro, Begona P. Valderrama, Ana Medina, M. et al. Phase Ⅱ trial of durvalumab plus tremelimumab with concurrent radiotherapy (RT) in patients (pts) with localized muscle invasive bladder cancer (MIBC) treated with a selective bladder preservation approach: IMMUNOPRESERVE-SOGUG trial [EB/OL]. 2021 ASCO, Abstract 4505.
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