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【2021 ASCO】名家解读：金玉其质，冰雪之心—乳腺癌的希望之鸽PALOMA-3总生存结果更新

2021年06月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于6月4~8日以线上的形式召开，本次ASCO年会的所有研究标题信息已经公布。在乳腺癌领域，复发或转移性乳腺癌的治疗一直是研究的热点，OS是临床试验检验新药或治疗方案能否带来临床获益的金标准。但达到OS的获益常常需要大样本量和长期随访，因此加大了临床试验的经济和时间成本，更重要的是患者在肿瘤进展后接受有效的后续治疗可能在一定程度上掩盖了治疗的真正作用，尤其是生存期较长的HR+/HER2-晚期乳腺癌。在此背景之下，替代终点研究应运而生，如PFS等。根据PALOMA、Monaleesa、Monarch系列PFS显著获益结果，国内外权威指南一致推荐HR+/HER2-晚期乳腺癌优选内分泌联合CDK4/6抑制剂方案，目前已有哌柏西利（palbociclib）和阿贝西利（abemaciclib）两款CDK4/6抑制剂相继在中国上市。最近，PALOMA-3研究在2021 ASCO年会更新了具有统计学差异的总生存数据，【肿瘤资讯】特别邀请到辽宁省肿瘤医院的孙涛教授和徐君南教授深入解读，以飨读者。

孙涛

主任医师、教授、博士生导师

辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任
中国医科大学博士研究生导师
辽宁省肿瘤医院临床试验机构办公室主任
辽宁省肿瘤医院乳腺疾病诊疗中心副主任
辽宁青年名医、省优秀科技工作者、省青年科技奖获得者
辽宁省政府授予“辽宁省百千万人才工程百人才”
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会常委
中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会化疗专业委员会（候任）主任委员

徐君南

辽宁省肿瘤医院乳腺内科

医学博士副教授硕士研究生导师
辽宁省“兴辽英才计划”青年拔尖人才
辽宁省百千万人才工程千层次人才
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌协作组委员兼秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）转化医学专家委员会委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组委员
辽宁省药学会抗肿瘤药物专业委员会秘书长
辽宁省医学会肿瘤学分会青年委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤细胞与分子生物学分会理事
辽宁省生命科学学会乳腺癌诊治与康复专业委员会委员
辽宁省生命科学学会癌痛诊疗专业委员会委员
JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委
《中华肿瘤防治》、《中国癌症防治》和《实用药物与临床》编委

摘要类型：Oral Abstract Session

摘要号：1000

题目：Palbociclib （PAL）+ fulvestrant（FUL）治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的总生存率（OS）：来自PALOMA-3的最新分析

第一作者: Massimo Cristofanilli, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL

背景

在一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期PALOMA-3研究中，与安慰剂（PBO）+FUL 相比，PAL+FUL显著延长了无进展生存期（PFS）（单侧 P <0.0001）。最终方案指定的 OS 分析中位随访时间为 44.8个月，结果显示PAL+FUL 与 PBO+FUL相比，OS 有所改善（中位 OS：34.9 vs 28.0 个月；HR=0.814 95%CI 0.644~1.029；单侧P = 0.0429）。此次报告为中位随访时间更长（73.3个月）的OS 更新分析结果。

方法

将总共 521 例既往内分泌治疗失败的 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者以 2：1 的比例随机给予PAL（125 mg/d，口服，服用 3 周休息 1 周）+ FUL（500 mg 肌肉注射）或 PBO+FUL。主要终点是研究者评估的PFS，关键的次要终点是OS。当观察到 393 个事件（占总人口的75%）时，进行了临时 OS 分析。同步在部分患者中进行了循环肿瘤 DNA（ctDNA）分析。

结果

随着随访时间延长，观察到显著性 OS 持续改善，34.8个月 vs 28.0个月，HR为 0.806（95%CI 0.654~0.994；单侧 nominal P = 0.0221）。PAL+FUL 的 5 年 OS 率为 23.3%（95%CI 18.7~28.2），PBO+FUL 的为 16.8%（95%CI 11.2~23.3）。除了对内分泌治疗耐药或曾接受过化疗的晚期乳腺癌患者外，在大多数亚组中观察到PAL+FUL的OS优于PBO+FUL。无新发不良事件。尚有18例患者正在接受研究药物的治疗，其中 15 例（4.3%）为 PAL+FUL，3 例（1.7%）为 PBO+FUL。PAL+FUL组中的20例患者（7.5%）和PBO+FUL组中的32例患者（22.2%）接受了CDK 4/6抑制剂的后期研究。治疗进展时肿瘤突变谱（例如 ESR1、PIK3CA、RB1）的 ctDNA 分析及其对OS的影响。

表. PALOMA-3更新OS分析结果

结论

PAL+FUL对OS有临床意义的改善通过对接受过内分泌治疗的HR+/HER2-的ABC患者进行了6年以上的中位随访证实总生存获益得以持续。

专家点评：

首先回顾PALOMA-3研究的前世今生， PALOMA-3是一项国际化、双盲、安慰剂、随机对照III期试验，于2013年9月-2014年8共入组521例绝经前和绝经后，HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，按2:1比例随机接受哌柏西利+氟维司群或安慰剂+氟维司群。根据内脏转移病变存在与否，既往内分泌治疗敏感性，绝经前/围绝经vs绝经后随机化进行分层。主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点为总生存（OS）、总缓解率（ORR）、临床受益反应（CBR）和安全性。2015 ASCO年会上，中期分析数据显示，研究达到了主要终点，哌柏西利+氟维司群的中位PFS为9.2个月，而安慰剂氟维司群的中位PFS为3.8个月（HR=0.422，P<0.000001）。基于PALOMA-3的研究PFS结果，2016年2月，FDA批准哌柏西利联用氟维司群治疗经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。

2018 ASCO年会上，PALOMA-3研究在193例治疗结束患者进行了ctDNA变异图谱分析，并在16例患者进行了外显子ctDNA测序配对纵向分析，旨在探索CDK4/6抑制剂方法的耐药机制。治疗获得性PI3KCA及ESR1 Y537S突变可能是导致氟维司群耐药的原因。FGFR1扩增等可能是哌柏西利+氟维司群组原发耐药的原因。

2018 ESMO年会上PALOMA-3研究更新了PFS和OS数据，与安慰剂+氟维司群相比，哌柏西利+氟维司群联合治疗可显著延长中位无进展生存期（mPFS）6.6个月（11.2 vs 4.6个月，HR =0.50）。中位随访时间为44.8个月，哌柏西利+氟维司群组期与安慰剂+氟维司群组的中位总生存期分别为34.9 vs 28.0个月（HR =0.81），3年生存率分别为50% vs 41%。在预先指定的总生存亚组分析中，对于既往内分泌治疗敏感的410例患者，哌柏西利+氟维司群组相比安慰剂氟维司群组的中位总生存期延长10个月。

此次2021 ASCO年会上，PALOMA-3研究再次更新OS数据显示，中位随访73.3个月后，与安慰剂氟维司群相比，哌柏西利氟维司群显著延长了患者总生存期（OS），哌柏西利+氟维司群组5年OS率为23.3%（95%CI 18.7~28.2）,而安慰剂组的5年OS率为16.8%（95%CI 11.2~23.3），实现了PFS和OS均具有统计学差异的结局，可谓金玉其质，冰雪之心！

图. PALOMA-3研究历程

在PALOMA-3既定的亚组患者中进行了OS分析，与总体人群结果观察到相似的结果。根据3个既定的分层因素进行亚组分析。在410例对既往内分泌治疗敏感的患者中，接受哌柏西利联合氟维司群组和氟维司群联合安慰剂组治疗的mOS分别为39.7 vs 29.5个月（HR = 0.76；95%CI 0.60~0.96, P = 0.011），OS绝对获益达到10.2个月；111例未记录到对既往内分泌治疗敏感的患者，mOS分别为19.9 vs 26.2个月（HR=0.97；95%CI 0.62~1.5；P=0.440）。在解救治疗阶段未行化疗的344例亚组患者中，mOS分别为39.3 vs 29.7个月（HR=0.72；95%CI 0.55~0.94, P=0.008），OS绝对获益达到9.6个月。PALOMA-3的亚组分析提示，如果是内分泌敏感的病人，OS延长的幅度就比较大；内分泌不敏感的病人，OS延长的幅度就比较小。

今年ASCO也同步更新MONALEESA-3研究总生存数据，总人群的OS在Ribociclib+氟维司群和安慰剂+氟维司群分别为53.7 vs 41.5个月， HR=0.73。在新发晚期患者及新辅助/辅助内分泌治疗>12个月复发的一线患者中，总生存分别为NR vs 51.8个月， HR=0.64。与PALOMA-3入组人群相似的二线患者中，总生存分别为39.7个月 vs 33.7个月，HR=0.78，OS绝对延长获益为6.0个月，与PALOMA-3绝对延长获益6.8个月相似。但两个研究还是有些差异，从纳入的研究对象来看，MONALEESA-3研究是CDK4/6抑制剂联合氟维司群，介于一线跟二线之间的临床试验。其中二线治疗中内分泌耐药人群也较PALOMA-3更早些，PALOMA-3既往接受一线二线化疗的患者比例14%，而在Monaleesa-3中这部分患者为0%（不允许患者ABC既往应用化疗）。

2021ASCO会议上PALOMA-3和MONALEESA-3研究的OS更新结果，进一步奠定了CDK4/6抑制剂联合氟维司群在HR+HER2-晚期乳腺癌治疗中的地位，其生存结局发生了翻天覆地的变化，期待CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌的生存结局以及优化HR+/HER2-排兵布阵。

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠