受新冠疫情影响，2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国东部时间6月4~8日以线上会议的形式召开。近日，ASCO官网公布了会议摘要内容，其中，GIST领域探索遍地开花，令人欣慰。解放军总医院戴广海教授分享了GIST的新型治疗方案、联合治疗方案、复发风险生物标志物探索、基于Ⅲ期INVICTUS研究瑞派替尼剂量递增疗效分析等热点内容，展望GIST治疗前景。
11536P：基于Ⅲ期INVICTUS研究的晚期GIST患者疾病进展后瑞派替尼患者内剂量递增分析
场次：Poster Session
北京时间：2021年6月5日10:00 AM
Intra-patient dose escalation (IPDE) of ripretinib after disease progression in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST): Analyses from the phase 3 INVICTUS study
作为一种新型开关控制型酪氨酸激酶抑制剂（TKI），瑞派替尼广泛抑制KIT/PDGFRA突变的作用已被证实。在 INVICTUS研究中，晚期GIST患者（≥4线）接受瑞派替尼治疗较安慰剂，中位PFS分别为6.3个月vs 1.0个月（HR=0.15，P＜0.0001）。在瑞派替尼Ⅰ期剂量递增研究中，剂量递增至200mg BID仍未达到最大耐受剂量。本研究报道了截至2020年8月10日，Ⅲ期 INVICTUS研究最初随机分配至瑞派替尼的IPDE患者的疗效性，安全性和药代动力学数据。
129例患者按2:1随机分配到瑞派替尼150mg QD组（n=85）或安慰剂组（n=44）。接受瑞派替尼150mg QD治疗的患者评估为疾病进展（PD）后，可选择剂量递增（IPDE）为 150mg BID的治疗。每28天评估一次治疗反应，共4个周期，此后每56天（包括IPDE后）一次。主要研究终点是PFS。IPDE患者的PFS1定义为随机到PD的时间；PFS2定义为首次接受瑞派替尼150mg BID到PD或死亡的时间。
85例接受瑞派替尼150mg QD治疗的患者中，有43例PD的患者剂量递增至150 mg BID。在研究开始时，IPDE患者的基线特征与初始的瑞派替尼QD组观察到的患者相似，并且与PD的22例患者（继续接受150mg QD治疗或终止治疗）相似。IPDE患者的中位PFS1为4.6个月，中位PFS2为3.7个月；中位PFS2/中位PFS1=80%。
IPDE给药期间耐受性良好，未出现新的安全性问题。IPDE患者瑞派替尼BID治疗期间最常见的新发或加重治疗紧急不良事件（TEAE）为腹痛（所有级别为30.2%，G3~4为7%；对应地，QD期间分为41.9%和4.7%）。在BID期间，G3~4的TEAE最常见的为贫血（14%，QD期间为2.3%）。从QD到BID的IPDE导致的稳态谷浓度增加约2倍。
瑞派替尼的Ⅰ期研究显示，≥4线GIST患者PD后，IPDE至150mg BID可带来5.5个月的中位PFS1和4.6个月的中位PFS2（4.6%）（中位PFS2 / 中位PFS1 = 84％）的临床获益。而Ⅲ期 INVICTUS研究的IPDE分析结果与之相似。瑞派替尼150mg QD治疗进展后，IPDE至瑞派替尼150mg BID可为≥4线GIST患者带来额外的、有意义的临床获益，且耐受性与150mg QD方案相似。
11524P：热休克蛋白抑制剂Pimitespib （TAS-116）对伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼耐药的晚期GIST患者的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验
场次：Poster Discussion Session
北京时间：2021年6月5日10:00 AM
Randomized, double-blind, placebo (PL)-controlled, phase III trial of pimitespib (TAS-116), an oral inhibitor of heat shock protein 90 (HSP90), in patients (pts) with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST) refractory to imatinib (IM), sunitinib (SU) and regorafenib (REG).
Pimitespib（PIM）是一类新型口服活性选择性HSP90抑制剂。一项Ⅱ期临床研究显示，PIM对于标准治疗耐药的晚期GIST患者具有临床活性。这项Ⅲ期研究评估了PIM的有效性和安全性。晚期GIST患者入组标准为：组织学确诊GIST、对伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼耐药、≥1个可测量病灶、ECOG 0/1。按2:1随机分配到接受PIM 160mg QD 给药5天/停药2天及安慰剂治疗。在疾病进展时符合揭盲标准的患者允许交叉到开放标签的PIM组。主要研究终点为无进展生存（PFS），次要研究终点为总生存（OS）、交叉至PIM组患者的PFS和安全性。
2018年10月至2020年4月共入组86例患者（PIM，n=58；安慰剂n=28）。PIM组vs安慰剂组，中位PFS分别为2.8个月vs 1.4个月，中位OS分别为13.8个月vs 9.6个月。60.7%的安慰剂组患者交叉至PIM组，次要研究终点PFS为2.7个月，经RPSFT调整后的安慰剂组的中位OS为7.6个月。PIM组最常见（＞5%）的3级及以上不良反应（AE）为腹泻（13.8%）、贫血（6.9%）、食欲下降（6.9%）、肿瘤出血（5.2%）。PIM/对照组因不良事件而治疗终止分别有4/2例。
研究表明，HSP90抑制剂PIM可显著改善伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼耐药的晚期GIST患者的PFS且延长OS，耐受性好，不良反应可控，有望成为GIST新的标准治疗。
11534P：Selinexor联合伊马替尼治疗晚期GIST的Ⅰb/Ⅱ期研究：SeliGIST/GEIS-41研究
场次：Poster Session
北京时间：2021年6月5日10:00 AM
A phase Ib/II study of selinexor in combination with imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST): SeliGIST/GEIS-41 trial.
Selinexor是一种口服、选择性的XPO1介导的抑制剂，临床前研究已证实Selinexor单药/或联合伊马替尼在伊马替尼敏感/耐药类型GIST中的抗肿瘤活性。Ⅰ期研究探索了伊马替尼400mg QD+Selinexor QW在伊马替尼耐药的晚期GIST患者中的安全性。使用标准3+3剂量递增方案确定推荐II期剂量（RP2D）。每8周由研究者评估疗效（RECIST 1.1）。
截至2020年9月25日共入组12例患者，接受伊马替尼400mg和Selinexor QW治疗[Selinexor剂量水平1（DL1）为60mg，DL2 80 mg，DL3 100mg]。中位年龄为57岁，女性占42%。既往中位治疗线数4。虽然仅1/6的患者在DL3出现剂量限制性毒性（DLT），但由于在DL2的已经见到抗肿瘤活性，且DLT发生后5/6的患者在DL3需要减量。因此将RP2D定义为DL2（伊马替尼 400mg QD ，Selinexor 80mg QW）。
所有患者的毒性及疗效均可评估。1例在DL3时出现DLT（G3恶心），非DLT的G3/4毒性包括贫血、中性粒细胞减少、呕吐和疲乏。常见的G1/2毒性为恶心、呕吐、中性粒细胞减少、贫血/疲乏/腹泻和眶周水肿。在12例疗效可评估的患者中，总缓解率（ORR）为67%，其中2例（17%）部分缓解（PR）和6例（50%）疾病稳定（SD）为最佳缓解。≥16周的临床获益率（CBR=CR+PR+SD）为42%，中位PFS为3.5个月。研究显示，伊马替尼联合Selinexor治疗GIST患者耐受性好，具有临床活性。该试验目前正在探索Selinexor单药治疗伊马替尼耐药的GIST患者。
11535P：染色体复杂性可作为高危GIST的伊马替尼辅助治疗降级的生物标志物
场次：Poster Session
北京时间：2021年6月5日10:00 AM
Chromosomal complexity as a biomarker to de-escalate adjuvant imatinib treatment in high-risk gastrointestinal stromal tumor.
研究发现，原发性GIST的恶性进展是通过逐步积累额外的染色体畸变而发生的，如染色体臂14q、22q、1p、15q和Xp的丢失。对于估计有较高复发风险的原发性GIST患者，在手术切除后，推荐进行3年的伊马替尼辅助治疗。但是近一半的高危患者仅通过手术就能治愈，这表明如何选择患者辅助治疗仍有改善的空间。研究者假设几乎没有染色体畸变的高危GIST具有良好预后，可能无法从辅助治疗获益。因此，该研究探索了将染色体复杂性作为伊马替尼辅助治疗降级的生物标志物的可能性。
研究者在数据库中筛选了1998年至2020年之间接受原发肿瘤手术切除的GIST的患者，纳入了对新鲜肿瘤组织上进行核型分析的所有样本。若≤5染色体畸变，则归为简单核型；若> 5染色体畸变，则归为复杂核型。226例肿瘤检测出染色体畸变，其中胃GIST占181例。其中染色体臂14q， 22q，1p ，以及15q丢失最为常见，简单核型有136例，复杂核型有90例。细胞遗传学复杂的肿瘤更大，有丝分裂计数更高，且多为非胃源性。
58例高危肿瘤中有38例（65.5%）为复杂核型，而144例非高危肿瘤中有37例（25.7%）核型是复杂的。在高风险组有17例复发，其中1例为简单型，16例为复杂型。简单核型患者的5年无复发生存率（RFS）为94%，而复杂核型为51%（P=0.004）。对40例高危患者进行伊马替尼辅助/新辅助治疗，中位持续治疗时间为33个月。使用（P=0.016）/不使用（P=0.046）伊马替尼辅助治疗的患者，复杂核型均与RFS不良密切相关。研究者认为，在局部高危GIST中，染色体复杂性与RFS不良密切相关。对于简单核型的肿瘤，复发率低，这意味着应降级简单核型GIST患者的伊马替尼辅助治疗。
GIST虽然“小”瘤种，但肿瘤学界从未放弃对它的探索。今年ASCO中，GIST相关研究结果令人鼓舞。HSP90抑制剂Pimitespib有望成为GIST患者的新的治疗选择。SeliGIST/GEIS-41研究中伊马替尼联合Selinexor治疗GIST患者耐受性好，具有临床活性，但该研究属于早期研究，仍需进一步探索。而将染色体复杂性作为伊马替尼辅助治疗价值探讨则打开了临床治疗的新思路。是否所有具备高复发风险的原发GIST患者都需3年的术后伊马替尼辅助治疗？这项研究给了临床医生更多思考。
基于Ⅲ期 INVICTUS研究的瑞派替尼剂量递增分析（IPDE）更是具有更为重大的临床意义。这是由于，瑞派替尼继2020年获FDA批准后，2021年3月又在中国获批，填补了GIST患者的四线治疗空白，一举改写了国内GIST治疗格局。实际上，自2019年ESMO公布INVICTUS研究数据以来，因瑞派替尼用于≥4线患者显著的疗效改善和安全性特点，该研究备受关注。INVICTUS研究是瑞派替尼对比安慰剂用于晚期GIST患者≥四线治疗的Ⅲ期研究。该研究中，瑞派替尼组与安慰剂组患者的中位PFS分别为6.3个月和1.0个月，疾病进展或死亡风险降低85%（HR=0.15），客观缓解率（ORR）达11.8%，死亡风险也降低了58%（OS未达到 vs 6.3个月；HR=0.42）。最近召开的2021 AACR年会上，一项为四线桥接研究ZL-2307-002的初期结果，显示在中国和全球患者人群之间，瑞派替尼及其活性代谢物DP-5439的PK暴露量无显著差异，充分证明了瑞派替尼在中国GIST人群的疗效性与安全性。
而今年的ASCO大会，研究者又以壁报形式展现了INVICTUS研究IPDE分析的结果。对于≥4线的GIST患者150mg QD瑞派替尼治疗PD后，IPDE为150mg BID后，可获得80%中位PFS的延长（mPFS2/mPFS1=3.7个月/4.6个月），且不良反应安全可控。本次ASCO报告的剂量递增数据为瑞派替尼治疗晚期GIST再添力证，也为晚期GIST患者后线治疗提供了更多选择和生存希望，期待其对临床实践的改变。当然，我们仍希望看到瑞派替尼的更多探索，为更多的GIST患者带来希望的曙光。
ZMCNNP20210602002
Expire Date 2022/06/02
排版编辑：Frank
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