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JCO病例分享：GIST+高血氨脑病？你怎么看？

2016年02月28日

编译：小蘑菇

病例报导

患者是一名81岁的白人男性，2005年12月被诊断为小肠消化道间质瘤(GI stromal tumor, GIST)，当时手术将小肠肿瘤切除。病理诊断为直径4cm的GIST伴低有丝分裂率，无区域淋巴结转移。影像学未发现远处转移的证据，因此患者未接受辅助治疗。此后患者未发现肿瘤复发或转移，直到2012年1月出现了长达3个月的进展性腹痛。CT显示右腹部有一11*9.5*8cm大小的肿块。CT引导下活检证实为复发性GIST。患者接受了甲磺酸伊马替尼(Gleevec; Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ)治疗。治疗3个月后患者因进展性精神错乱和意识模糊入院，未发现局灶性神经病变。当时血氨为171μmol/L (正常值＜42umol/L; Fig 1)。

再次行CT发现肿瘤大小进展为12*18*15cm伴周围静脉曲张(Fig 2A, 红箭头)，且腹腔内出现多发性新发肿块，符合肉瘤的诊断。肿瘤与右肾静脉(Fig 2B, 红箭头)及肾皮质(Fig 2C, 红箭头)间的曲张静脉出现门体分流，尚无肝转移或肝功能不良的证据。根据第11界胃肠病学大会工作组共识，该患者的分类为B型肝性脑病，2级。患者停用甲磺酸伊马替尼，改用苹果酸舒尼替尼(Sutent; Pfizer, New York, NY)+乳果糖治疗。用药后意识和血氨水平有好转，但未达到正常值。2.5个月后该患者再次因为严重肝性脑病(B型, 3级)入院急诊，血氨155μmol/L (Fig 1)且有腹部症状，未发现其他导致肝性脑病和高血氨的病因。入院评估了肝功能、血代谢水平、毒物筛查、鸟氨酸循环酶、尿氨基酸水平。头颅MRI无明显异常，基底节未发现T1相高密度。肝脏影像学未发现明显异常。患者持续使用乳果糖治疗并停用了舒尼替尼，但仍有意识障碍和定向障碍。

由于意识水平无好转，且肿瘤可能是导致高血氨症的原因，患者接受了瘤体减灭术。术中发现腹腔内有一多分叶大肿瘤，周围环绕了许多曲张静脉(Fig 3)，肉瘤侵及下腹及盆腔，未发现肝转移的证据。小肠及大肠的肿瘤被连续切除，并对腹腔内的病灶进行了减灭。病理结果表明该肿瘤为一14cm的GIST，11个分裂象/50 hpf，超过90%的肿瘤存活。免疫组化：CD117 (c-kit)、CD34强阳性，S-100、desmin和平滑肌特异性肌动蛋白阴性，PDGFR-α未检测。

手术后1小时测得血清氨浓度明显下降，至33μmol/L(Fig 1)，术后1天恢复正常精神状态。病人恢复后出院。术后8个月中，血氨浓度维持正常，肝性脑病未复发。

讨论

本案例报导了一例与GIST相关的高血氨脑病病例。该病的病理生理机制可能为肿瘤产生了氨，同时出现肿瘤门体分流造成脑病。术前CT可见肿瘤相关的曲张静脉流至右肾静脉(Fig 2B)和肾皮质(Fig 2C)，证明门体分流造成高氨血症从而导致脑病。此外血氨水平也与患者的疾病程度相关，随着影像学表现的进展而进行性升高，手术切除肿瘤后迅速下降。这是目前第一例报导的分泌氨的GIST，且造成了高血氨脑病。

数种化疗药及系统给药的靶向药物与高氨血症有关，尤其是氟尿嘧啶和舒尼替尼。日本曾报导过18例晚期GIST患者在伊马替尼治疗失败后改用舒尼替尼的病例，其中一名患者出现了不可逆的高氨血症和扑翼样震颤。作者认为这是由于舒尼替尼治疗极其抗血管生成作用的缘故。这篇报导中的患者也可在CT上看到门体分流。这一发现可能支持了GIST直接生成血氨造成血清中堆积的假设。另一篇报导中，两名患者分别在舒尼替尼初始治疗转移性GIST的17和10天后，突然出现了意识混乱和严重高氨血症。乳果糖灌肠并停止使用舒尼替尼后，两人的意识状态均有好转，血氨水平好转但未恢复正常水平。其中一名患者重新使用舒尼替尼治疗7天后再次出现了意识混乱和高氨血症。尽管血氨水平及意识状态与使用舒尼替尼的时机非常接近，但在治疗方面使用乳果糖灌肠的效果比终止舒尼替尼更好。此外两名患者的症状仍未完全缓解。因此高氨血症可能是肿瘤进展导致的，并非舒尼替尼。多发性骨髓瘤细胞中氨基酸代谢的改变会导致高氨血症，GIST中可能也存在相同的机制，但还需要更多研究。

文献中曾报导了数例与GIST相关的副肿瘤综合征。一位复发性转移性GIST患者出现了严重的低血糖症状，外科切除后血糖立即恢复正常，且无需进一步静脉葡萄糖治疗。术后6个月随访发现这名患者的血糖一直维持正常，且无疾病进展的影像学证据。肿瘤分析表明其内有胰岛素样生长因子II的mRNA和前体mRNA。类似的GIST相关性低血糖有数例报导。此外还有人报导了GIST伴发的副肿瘤皮肤病变。环形肉芽肿（granuloma annulare, GA）是一种罕见的皮肤病变，特征为环形红斑的边界隆起，通过临床表现和组织病理学诊断。GA与恶性肿瘤相关，尤其是淋巴瘤。曾有人报导过广泛GA的患者在检查时发现了局灶性胃GIST，手术切除后GA得到了完全缓解。

这个病例提示我们GIST可能产生氨，若要表现出高血氨脑病的症状则需要门体分流的存在。

编译自：Journal of Clinical Oncology, Vol 34, No 7 (March 1), 2016: pp e51-e53