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【第五届35under35初赛作品】mHSPC的诊治规范

2021年05月29日

作者：吴佳成

医院：南通市肿瘤医院

吴佳成

住院医师

主要从事前列腺癌、膀胱癌、肾癌等泌尿系肿瘤的微创研究，致力于泌尿系统肿瘤的多学科规范诊疗，也较好掌握泌尿外科常见病、多发病的诊断和治疗，同时在院内熟练协助开展多项多中心临床研究。在核心期刊发表文章20余篇，SCI 2篇，目前承担参与多项省级课题，结题课题1项。

据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)2020 年最新统计，前列腺癌全球有近 140 万新发病例和 375,000 死亡病例，是 2020 年男性第二大常见癌症和第五大癌症死亡原因^[1]。与西方发达国家比较，我国患者的初诊晚期前列腺癌发病率更高。晚期前列腺癌的预后较差，也是治疗的难点，不过近几年治疗药物的进展已开始改变这阶段疾病治疗的理念和策略，尽管有些尚缺乏高等级的证据。晚期前列腺癌包括局部晚期前列腺癌、转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）^[2]。mHSPC是晚期前列腺癌中的特殊阶段，今天本文主要对于目前关于mHSPC的诊治的一些研究进行一些总结和讨论，希望可以为临床同道带来一些参考和帮助。

1941 年，Charles Huggins 和 Clarence Hodges 首次证明了前列腺癌的转移灶对激素敏感并且对这类前列腺癌进行了定义^[3]。转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC），是指对ADT仍有反应并已扩散到身体其他部位的前列腺癌。mHSPC分为低瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌和高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌：高肿瘤负荷是指骨转移灶≥4个，或存在内脏转移的患者；低肿瘤负荷是指骨转移灶＜4个，无内脏转移的患者。

转移性激素敏感性前列腺癌 (mHSPC) 的主要治疗方法是去势治疗，包括手术去势（双侧睾丸切除）和药物去势（GnRH激动剂或GnRH拮抗剂）（图1）。

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图1. 雄激素剥夺疗法（ADT）和经批准的系统疗法的作用机制。

睾丸产生90-95%的循环睾酮，而肾上腺产生其余的循环雄激素。雄激素，通常是双氢睾酮（DHT），与雄激素受体（AR）结合，解离伴侣蛋白。配体结合的AR分子二聚并易位到细胞核，在那里它们与雄激素反应元件结合并作为转录因子向下游靶点发出信号。除作为AR拮抗剂外，第二代抗雄激素如enzalutamide、apalutamide和darolutamide也能阻止AR向细胞核的移位。醋酸阿比特龙，作为细胞色素P450 17A1（CYP17）和α-羟化酶抑制剂，主要阻止雄激素生物合成。图中没有详细描述阿比特龙的作用部位。促性腺激素释放激素，促肾上腺皮质激素，黄体生成激素。前列腺癌的常规治疗途径。mHSPC转移性激素敏感型前列腺癌，nmCRPC非转移性去势抵抗型前列腺癌，mCRPC转移性去势抵抗型前列腺癌*如果在激素敏感的情况下给予多西紫杉醇，卡巴唑可用于mCRPC的一线治疗。括号中的日期表示美国食品和药品管理局批准的月份；只有自2018年批准的药物才标明批准日期。

去势治疗可使90%的患者PSA下降至正常水平或更低且使>80%的患者产生客观肿瘤缓解。手术去势可在12 h内迅速使血清睾酮水平下降并维持于低水平状态，费用低，并发症少，但效果不可逆且对患者会造成一定的心理影响。药物去势主要运用的是GnRH激动剂，主要包括亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，通过释放黄体生成素和卵泡刺激素，达到下调脑垂体GnRH受体，抑制黄体生成素和卵泡刺激素释放，从而减少睾酮的产生。该作用机制也使运用GnRH激动剂会引起早期的“反跳现象”，所以对于转移性尤其是脊椎转移患者，在GnRH激动剂注射前（通常1周）需要预先给予抗雄药物（如比卡鲁胺）以预防“反跳现象”引起的骨痛加重、脊髓压迫、急性尿路梗阻及因高凝状态导致的心血管死亡事件等。GnRH拮抗剂[如地佳瑞克(degarelix)]可与GnRH受体可逆结合，从而直接减少促性腺激素的释放继而抑制睾酮的释放，不会引起肿瘤反跳，无需预先服用抗雄药物。药物去势和手术去势比较，在患者总体生存和疾病无进展生存方面无明显差异，但可有机会给予间歇治疗，逆转低睾酮血症引起的症状和避免手术切除睾丸引起的心理不适。最近另有数据显示，手术去势相对药物去势，并发症较少发生，如骨折、外周动脉疾病和心血管相关不良事件等。

绝大多数转移性前列腺癌患者在初期阶段都为激素敏感性，对雄激素剥夺治疗大多有效。但在经过12-18个月的 ADT治疗后，多数患者会不可避免地进展到转移性去势抵抗性前列腺癌阶段(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，中位总生存期不足3年。因此，延缓患者从 mHSPC 进展到 mCRPC 的时间是改善晚期前列腺癌患者预后的关键。目前临床共识是此类患者可采取“重锤猛击（hitting hard）”治疗策略，而不再是此前的“添油战术”。STAMPEDE研究显示，阿比特龙+泼尼松（AAP）+ADT联合治疗，显著延长了高危mHSPC患者的生存期。对比对照组的30个月，AAP+ADT组中位无失败生存期（FFS）显著延长到43.9个月；AAP+ADT组3年总生存（OS）率为83%，而对照组为76%（图2）。去势治疗联合阿比特龙（1000mg，每天1次）及泼尼松（5mg，每天1次或每天2次）于2018年2月被美国FDA批准可用于治疗mHSPC。这一获批同样是基于2项随机3期临床试验（LATITUDE和STAMPEDE）。LATTITUDE试验显示，高危（至少符合以下2点：GS 8～10、≥3处骨转移和有内脏转移）患者接受此联合治疗较单纯去势治疗有总体生存获益（HR=0.62），3年总体生存率从49%可提高至66%。STAMPEDE试验纳入的患者主要由转移性患者组成，也包括少数高危局部晚期疾病患者。转移性患者持续使用阿比特龙直至发生进展，高危局部晚期患者若接受局部放疗则连续使用阿比特龙2年。所有患者都有总体生存获益（HR=0.63）。该试验的对照组中有约58%的患者在进展后接受阿比特龙或恩杂鲁胺（enzalutamide），试验组仍有总体生存获益也显示了早期使用阿比特龙的生存优势。图3显示了阿比特龙发挥作用的机制。

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图2. AAP+ADT疗法显著延长患者预后，降低死亡风险

图3. 阿比特龙发挥作用的机制

基于STAMPEDE与LATITUDE研究结果，AAP+ADT治疗方案已经被各个指南写入mHSPC的一线治疗推荐中（图4）。

图4. 欧洲泌尿外科协会（EAU）指南对于转移性前列腺癌的治疗推荐

而当mHSPC患者疾病状况进展时，单纯的阿比特龙+泼尼松（AAP）+ADT治疗方案不能有效控制病情时，去势治疗联合多西他赛化疗（75 mg/m2静脉注射，3周为1个周期，共6个周期）也已作为mHSPC的一线治疗选择推荐，这基于2项3期临床试验（ECOG3805/CHAARTED和STAMPEDE）。CHAARTED试验数据显示，联合治疗较单独去势治疗可延长总体生存（57.6个月vs 47.2个月），其中高负荷肿瘤[存在内脏转移和(或)≥4处骨转移灶，且其中≥1处为盆腔或脊椎以外的骨转移]患者更显著获益（HR=0.63），而低负荷肿瘤患者没有因此获益（HR=1.04）。STAMPEDE试验是一项多臂3期试验，包括M0和M1的去势敏感性前列腺癌。在M1患者中观察到增加化疗后获得生存获益（65个月vs 43个月），证实CHAARTED试验的结果。在上述2项临床试验之前，GETUG15是第1个关于多西他赛应用于mHSPC的3期研究，显示可提高疾病无进展生存，但是总体生存未获得阳性结果。CHAARTED试验也正是基于GETUG15后期分析，在制定患者纳入标准时提出高负荷肿瘤的概念。这三项随机对照试验（Randomized controlled trial, RCT）CHAARTED、GETUG-15和 STAMPEDE相继证实内分泌治疗联合多西他赛化疗可以显著延长 mHSPC 患者的总生存，说明多西他赛不仅在 mCRPC 阶段有效，提前至 mHSPC 阶段使用的效果可能更好。

因此，2020年发表的一项研究显示，对于mHSPC患者，以雄激素剥夺治疗（ADT）为基础的联合治疗比单纯ADT治疗更有效，但目前尚未证实哪一种联合方式更有效。同时，2021版EAU指南也强调：对于首诊为mHSPC的患者，若无联合治疗禁忌证、有足够的预期寿命从联合治疗中获益，且愿意接受副作用增加的风险，应在ADT的基础上联合其他治疗。基于此，2021版CSCO前列腺癌指南对于mHSPC患者不再推荐单纯ADT治疗。

目前也已经有很多关于预后标记物的研究，它们可以预测患者的预后甚至预测 mCRPC 环境中治疗反应。快速发展的治疗环境意味着通常用于去势抵抗环境的药物现在用于 mHSPC 环境，并且先前在 mCRPC 环境中确定的遗传畸变可能在治疗方式的早期具有预后和/或预测价值。

mHSPC的治疗较为复杂，需要在准确把握临床治疗指征的同时也要考虑到首要的个体治疗目标。对于大多数患者来说，转移性前列腺癌是一种无法治愈的疾病。目的是将 mHSPC 转变为一种可控制的慢性疾病，以便患者可以带瘤生存，而不是死于这个肿瘤。

参考文献

[1] Sung H, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4

[2] Hahn AW, Hale P, Rathi N, Agarwal N. Novel androgen axis systemic therapies for metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Curr Opin Urol. 2017;27(6):559–565.

[3] Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. CA Cancer J Clin. 1972;22(4):232–240.