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【2021EHA抢先看】肖志坚教授解读：阿扎胞苷联合BCL-2抑制剂治疗高危MDS，ORR高达80%

2021年05月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第26届欧洲血液病协会（EHA）将于2021年6月09日～6月17日线上召开。本次EHA年会共有1700余项研究结果公布。其中，阿扎胞苷联合BCL-2抑制剂的研究成果备受关注。【肿瘤资讯】将为您带来EHA最新报道，本期也特别邀请中国医学科学院血液病医院肖志坚教授解读Andrew Wei教授参与开展的一项1b期临床试验。该研究评估了去甲基化药物阿扎胞苷联合BCL-2抑制剂（维奈克拉）在高风险骨髓增生异常综合征（HR-MDS）中的安全性和有效性。内容汇编如下，以供学习参考。

背景

去甲基化药物（HMA）是不适合进行造血干细胞移植的HR-MDS患者的标准治疗药物，但这些患者单独接受阿扎胞苷治疗的总体疗效（ORRs）尚不十分满意，预期中位总生存（OS）低于2年。维奈克拉是一种高选择性的口服BCL-2抑制剂，在临床前实验和已有临床试验已证实BCL-2抑制剂与阿扎胞苷在髓系恶性肿瘤中具有协同作用。本研究对尚在进行的1b期研究（NCT02942290）的结果进行更新，该研究旨在评估BCL-2抑制剂维奈克拉和阿扎胞苷联合用药治疗初HR-MDS患者的安全性和有效性。

方法

入组标准：患者≥18岁，IPSS评分为中危-2或高危MDS患者，骨髓原始细胞<20%, ECOG≤2。给药方案：28天为一个治疗周期，第1～7天给予75 mg/m²的阿扎胞苷，75 mg/m²，第1～7天；维奈克拉。每天400mg或800mg，1～28天。因MDS患者的耐受性差，对给药计划进行了修订，以评估多个维奈克拉剂量组（每天100mg、200mg和400 mg, 第1至第14天）的可行性。主要研究终点是：评估阿扎胞苷+维奈克拉的安全性和建立2期推荐剂量（RP2D）。次要研究终点包括评估ORR和OS。

有效性和安全性分析：在接受了≥1剂量研究药物的患者中展开，研究终点根据IWG 2006反应标准评估。中性粒细胞减少症包括中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、中性粒细胞计数减少、中性粒细胞性败血症/感染和粒细胞缺乏症。血小板减少症包括血小板减少症和血小板计数减少。骨髓突变情况使用Archer VariantPlex Myeloid Panel评估。

结果

数据截止至2020年12月15日，共有78例患者接受了阿扎胞苷+BCL-2抑制剂联合治疗（其中51例患者接受了RP2D剂量：400mgx14d BCL-2抑制剂），中位随访时间为23个月（范围0.1～44.2）。中位年龄为70岁（范围为26～87），72％男性。基线时，90%患者有骨髓原始细胞过多（5～10％，n=21；10～20％，n=49），所有患者骨髓原始细胞<20％，ECOG≤2；59%的患者有3/4级中性粒细胞减少症，33%患者有血小板减少症；55.1%患者有红细胞和/或血小板输血依赖。

结果显示，所有患者均经历≥1次的治疗相关不良事件（TEAE），常见TEAE为：中性粒细胞减少症（83％），恶心（55％）和便秘（54％）。96％的患者经历了3/4级TEAE，包括：中性粒细胞减少症（82％），高热性中性粒细胞减少症（49％）和血小板减少症（42％）。导致严重TEAE的最主要原因为中性粒细胞减少症（49％），以高热性中性粒细胞减少症（45%）为主。首次给药后的30天死亡率为1％。

ORR为80％，包括40％的完全缓解（CR）和40％的骨髓CR（mCR）（42％达mCR的患者也有血液学改善）。对于31例达CR患者，到达CR的中位时间为2.6个月（范围1.2～19.6），中位CR持续时间为13.8个月。46.5％有输血依赖的患者治疗后脱离输血依赖（≥8周未输血）。所有患者的中位OS为28.2个月。达到CR的31例患者中位OS为28.6个月。23％患者在治疗后接受了造血干细胞移植。

结论

阿扎胞苷+BCL-2抑制剂维奈克拉的组合可带来快速、持久的反应，在HR-MDS患者中显示出缓解率和OS提高，以及可接受的安全性。该组合ORR达80%，中位OS为28.2个月。之后的研究将关注治疗反应与疾病风险因素（如TP53突变等）的相关性。

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表1. 阿扎胞苷+BCL-2抑制剂有效性数据

专家点评

肖志坚

主任医师、教授、博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）副院所长
中国医学科学院血液病医院 MDS诊疗中心主任病理中心主任

中华医学会血液学分会副主任委员

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组组长

主攻研究方向为髓系肿瘤，特别是骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤的发病分子机制和临床诊治新策略

获“新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部“有突出贡献的中青年专家”、国务院“政府特贴专家”和“全国优秀科技工作者”等称号

《中华血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病•淋巴瘤》杂志副主编，《Blood Review》《Gene,Chromosomes and Cancer》等杂志编委

造血干细胞移植（HSCT）是迄今唯一可望治愈MDS的方法，不适合选择HSCT的患者可结合IPSS-R预后分组、患者一般状况、合并疾病指数分组等来制定治疗方案。去甲基化药物（HMA）是不适合HSCT的较高危MDS的一线治疗，但来自真实世界的数据表明这些患者单用HMA，其CR率和OS时间差于以前的临床试验结果。近年，HMA联合以靶向基因的小分子药物和以单克隆抗体为代表的生物类的临床前研究和Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果陆续得以发布，有些显示出了令人振奋的结果。

更新的该项1期临床研究结果表明了BCL-2抑制剂维奈克拉和阿扎胞苷联合在未经治疗的高危MDS患者中有较高的反应率，ORR达80%，CR达40%，达到CR患者的中位OS可延长至28.3个月，且治疗的耐受性较好。但这类“HMA+X”方案治疗较高危MDS的近期CR率获益和远期OS获益尚有待下一步国际多多中心、前瞻性、随机对照Ⅲ期临床结果来加以进一步验证和肯定，此外，究竟哪些患者适合HMA单药还是与“X”药物联合作为初始治疗首选等也是未来必须做出回答的问题。

参考文献

1. Wei A, et al. Updated safety and efficacy of venetoclax in combination with azacitidine for the treatment of patients with treatment-naïve higher-risk myelodysplastic syndromes: phase 1b results. EHA Library. Wei A. 06/09/21; 325675; EP917

责任编辑：Amiee
排版编辑：huajie