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周爱萍教授：RC48-ADC创新引领mUC突破性疗效进展

2021年05月18日

来源：肿瘤资讯

抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）是尿路上皮癌领域近两年来最重要的进展之一，其是将具有靶向性质的抗体和强细胞毒性的药物偶联而成的一种抗肿瘤药，为尿路上皮癌的精准靶向治疗打开了新的思路。维迪西妥单抗（RC48-ADC）作为我国第一个进入临床研究的ADC药物，其惊艳的疗效开启了晚期尿路上皮癌抗HER2治疗的新篇章。【肿瘤资讯】特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授，就尿路上皮癌精准治疗发展变迁及维迪西妥单抗的疗效机制进行剖析，展望尿路上皮癌精准治疗前景。

周爱萍

教授

主任医师、内科副主任
中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌/胃癌/智慧医疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会副主任委员，
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤MDT分会副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员，
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会 (CGOS)副干事长、胃肠专家委员会副主任委员

ADC药物带来晚期尿路上皮癌精准治疗新变革

周爱萍教授：在世界范围内，尿路上皮癌的发病率和死亡率均在不断上升。在我国，最新数据表明，尿路上皮癌的新发患者数已经成为所有泌尿系恶性肿瘤之首。以铂类为主的化疗方案一直是晚期尿路上皮癌的标准治疗，但一线治疗进展后，二线及后线治疗疗效不佳，治疗手段有限。

随着精准治疗的发展，很好肿瘤都取得了良好疗效，但尿路上皮癌的精准治疗起步却较晚。既往针对抗血管生成的靶向药物及抗HER2等的治疗，虽具有一定疗效，但均未取得突破性进展。直至2019年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准厄达替尼治疗FGFR异常的转移性尿路上皮癌，才揭开了晚期尿路上皮癌精准治疗的新篇章。在晚期尿路上皮癌中，15%～20%的患者有FGFR基因异常，包括突变及融合。对于一线治疗失败后有FGFR异常的患者，厄达替尼治疗的客观缓解率（ORR）达到40%，中位总生存期（OS）为13.8个月。如此疗效显著优于传统的二线治疗手段，因此厄达替尼获得快速批准。

除了厄达替尼，目前在尿路上皮癌领域尚无其他靶向药物获批，但另一类ADC药物有了快速发展。ADC药物是靶向治疗与传统化疗的完美结合，其利用靶向药物的特异性与高效的细胞毒药物进行偶联，可对肿瘤细胞进行精准杀伤。目前在尿路上皮癌领域已有3款ADC药物在临床试验中确证具有良好疗效，即美国FDA批准上市的Enfortumab vedotin-ejfv（EV）、Sacituzumab govitecan（IMMU-132），以及我国荣昌生物自主研发、即将在国内上市的针对HER2的维迪西妥单抗。

针对FGFR的抑制剂和ADC药物，为晚期尿路上皮癌带来了新的治疗选择。上述药物除单药有效外，其在与其他治疗手段的联合，如与免疫治疗的联合、与其他传统治疗手段的联合中也初见疗效。一些初步研究表明，ADC药物联合免疫治疗可以获得更好的疗效，且有望进一步拓展适应人群，我们非常期待尿路上皮癌患者可以获得更好的治疗手段的呵护。

解锁维迪西妥单抗：机制独特，安全高效

周爱萍教授：维迪西妥单抗是我国自主研发的一款新型ADC药物，其在针对HER2的单克隆抗体上偶联了一个高效的细胞毒分子MMAE(一甲基澳瑞他汀E)。相对于传统的曲妥珠单抗，全新人源化抗HER2抗体Disitamab（旧称Hertuzumab），抗原识别位点不同，与HER2受体的亲和力更强。这是其主要特点之一。

其二，维迪西妥单抗采用可裂解的连接子，将Disitamab与MMAE相连接。其在进入肿瘤细胞后可在溶酶体中快速裂解释放出MMAE毒素分子，而MMAE表面的电中性又比较容易通过细胞膜，可产生旁观者效应，从而对HER2低表达的那部分肿瘤细胞进行杀伤。此外，可裂解的连接子能够靶向免疫抑制细胞，使得维迪西妥单抗与免疫治疗药物具有潜在协同作用。

其三，维迪西妥单抗连接的MMAE分子是一个高效的抑制微管的细胞毒药物，其与抗体偶联数为4∶1，因而具有较好的生物学效应和合适的半衰期。此外，MMAE抗微管抑制剂使其在安全性具有一个相对良好的特点，即不会产生间质性肺炎这一不良反应。

维迪西妥单抗最主要的不良反应为感觉减弱，这与神经毒性相关，也是微管蛋白抑制剂共同的一个不良反应。其他不良反应包括白细胞下降、脱发，以及发生率更低的消化道不良反应和肝功能影响等。长期应用维迪西妥单抗时需关注其累积的神经毒性。概而言之，维迪西妥单抗的不良反应为微管蛋白抑制剂类药物常见的不良反应，未发现新的安全性问题，严重程度均为轻中度，临床已有丰富的处理经验，整体安全可控。

斩获“2020中国肿瘤领域十大原创研究”，维迪西妥单抗创新引领突破性疗效

周爱萍教授：尿路上皮癌具有较高的HER2表达阳性率，约有30%晚期尿路上皮癌HER2表达为IHC 2+或3+，因而尿路上皮癌也成为维迪西妥单抗研发首当其冲的一个瘤种。非常有幸，在2017年12月底，我与北京大学肿瘤医院郭军教授一起担任RC48-C005研究的主要研究者，探索性研究维迪西妥单抗在HER2阳性(IHC 2+或3+)且既往接受过≥1种系统化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的疗效与安全性。在研究入组的43例晚期尿路上皮癌患者中，维迪西妥单抗组的ORR达到51.2%，中位无进展生存期（PFS）达到6.9个月，中位总生存期（OS）为13.9个月。

相对于已经获批尿路上皮癌的靶向药物厄达替尼约40%的ORR，以及国际上另一款获批的ADC药物Enfortumab vedotin-ejfv约为44%的ORR而言，维迪西妥单抗这一疗效非常令人鼓舞，充分证实其抗肿瘤效应的强大。此外，与国际上获批的二线免疫治疗药物相比，单药免疫治疗的ORR仅为20%左右，中位OS仅为10个月左右，而维迪西妥单抗可接近14个月。通过间接比较，可以发现维迪西妥单抗在HER2高表达晚期尿路上皮癌种非常突出的抗肿瘤效应及生存获益。

而进一步分析RC48-C005研究中不同亚组的疗效特点，可发现对于HER2 IHC 3+或IHC 2+且FISH 阳性，以及肝转移或既往免疫检查点抑制剂治疗失败的患者，维迪西妥单抗可能带来更好的ORR，ORR可达到70%左右，并且可以欣喜地看到其在肝转移患者中疗效比较突出。这一发现为免疫检查点抑制剂治疗失败的肝转移患者提供了一个有效的治疗手段。

维迪西妥单抗在晚期尿路上皮癌中取得的突出疗效，势必将改变晚期尿路上皮癌的临床实践。其不但在HER2高表达人群被证实有效，在HER2低表达的初步研究中也显示有效，倘若联合其他治疗手段或可取得可更好的疗效。未来，维迪西妥单抗还可以在一线治疗、新辅助治疗甚至术后辅助治疗中开展进一步的探索性研究。

RC48-C005研究结果于2020年10月在权威期刊Clinical Cancer Research上发表，并被评为“2020中国肿瘤领域十大原创研究”之一，这对临床专家而言是一个莫大的鼓舞。而通过参加这项研究，我们非常欣喜地感受到在当下民族医药研发公司的努力。维迪西妥单抗研发的成功为中国生物医药事业在国际上取得弯道超车提供了机会。相信未来在国家医药管理部门和相关政策的支持下，可以为广大患者提供更为有效的新的治疗手段，为健康中国做出更多贡献。

责任编辑：Zack
排版编辑：Myrna