本文精选5篇在2021年4月发表的结直肠癌领域文献。
基于KIR基因型选择合适的转移性结直肠癌(mCRC)患者接受以西妥昔单抗为基础的治疗[1]
KRAS野生型转移性结直肠癌患者可从西妥昔单抗治疗中获益。在包括mCRC在内的多种肿瘤中，均证实西妥昔单抗具有免疫调节活性[2,3]，作为一种IgG1 mAb，西妥昔单抗可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应诱导NK细胞杀伤肿瘤细胞。NK细胞活化或抑制受体KIR（杀伤细胞免疫球蛋白样受体）的信号平衡影响其免疫活性。因此作者认为在KRAS突变患者的某些特定KIR亚群中西妥昔单抗也可能有一定疗效。本文据此探讨KIR基因分型在KRAS突变型mCRC患者中是否具有西妥昔单抗疗效预测价值。
该研究共入组69例经组织学证实的KRAS突变、EGFR表达阳性、ECOG PS≤2的mCRC 患者。根据KIR基因丰度定义单倍型（A或B），并为每个患者进行基因型（AA或Bx）分组。结果发现纯合子基因型（AA或BB）患者比杂合子（AB）患者的12个月无进展生存率（PFS12）更低，总生存（OS）更差。此外，多变量分析证实：基于基因型的分层是KRAS突变患者接受西妥昔单抗治疗的PFS12（HR 2.16）的独立预测因素，KIR在着丝粒和端粒的分布是PFS12（HR 2.26）和OS（HR 1.93）的独立预测因素（表1，表2）。
表1. PFS12的单因素及多因素分析
表2. OS的单因素及多因素分析
因此，根据KIR基因型选择合适的KRAS突变mCRC患者接受西妥昔单抗治疗，为这部分患者提供了新的治疗机会，应在临床试验中与其他获益很少的治疗方案进行比较。
小编说：随着精准治疗的不断发展，肠癌分子分型的标准也越来越精细，不断涌现的新证据打破了对KRAS突变型肠癌患者的既往认知，提示部分KRAS突变亚型具有特殊性，例如KRAS G13D突变的肠癌患者，或本研究提到的KIR杂合子基因型。本文通过前瞻性分析发现KIR的基因分型影响KRAS突变患者接受后线西妥昔单抗治疗的疗效，提示我们并不是所有KRAS突变患者均对抗EGFR单抗无效。虽然为单臂小样本研究，且目前在肠癌治疗中KIR检测还有待临床普及，我们仍可据此探索新的研究证据以细分此类患者，进一步寻找出其中对抗EGFR单抗敏感的人群，为他们带来新的治疗希望。
BRAF突变型转移性结直肠癌的治疗：治疗选择和循证指南综述[4]
与其他多种恶性肿瘤一样，结直肠癌是一种异质性疾病，根据基因改变分为不同亚型，BRAF突变（最常见的是V600E替换）在mCRC中约占10%，是预后不良的标志。该综述回顾了BRAF V600E突变在mCRC发病机制中的作用、其作为预后标志物的机制及其作为疗效预测标志物的潜在应用，总结了目前治疗BRAF V600E突变mCRC的循证推荐，并重点介绍了针对这部分人群的最新临床研究进展。
过去几年中，BRAF突变型mCRC的治疗发展迅速，涉及MAPK通路阻断的联合治疗策略在BRAF V600E突变的mCRC患者中显示出良好的疗效（表3）。BEACON 研究是迄今为止针对该人群最大规模的研究，提供了强有力的临床证据支持encorafenib联合西妥昔单抗用于BRAF突变型mCRC的二线及后线治疗。目前，encorafenib、binimetinib联合西妥昔单抗用于BRAF突变型结直肠癌一线治疗的ANCHOR研究（NCT03693170）已经完成入组，在该研究前40例可评估的患者中，研究者评估的确认客观缓解率（ORR）为50%（95%CI 33.8%~66.2%），中位PFS为4.9个月（95%CI 4.4~8.1个月），在85%的患者中观察到肿瘤体积减小。此外，BREAKWATER研究（NCT04607421）将在BRAF突变肠癌患者的辅助治疗中探索encorafenib+西妥昔单抗±化疗的治疗价值。
表3. BRAF突变mCRC中BRAF抑制剂相关临床研究
因为BRAF V600E突变在CMS 1型 CRC中更常见，因此对PD-1抗体联合BRAF/EGFR靶向治疗（例如NCT0404430）的探索也非常重要，其他包括对BRAF、MEK、ERK、CRAF、SHP2和PD-1抑制剂的各种组合治疗策略（例如NCT04294160）也都在探索中。未来的研究方向还应继续关注如何克服耐药，在加强理解BRAF V600E突变在结直肠癌（CRC）发病机制中的作用的基础上，寻找更新的治疗模式，改善患者的生存结局。
小编说：目前，对于BRAF V600E突变肠癌患者的二线及后线靶向治疗，NCCN指南基于BEACON研究推荐encorafenib联合西妥昔单抗/帕尼单抗的双靶联合方案，而CSCO指南则推荐维莫非尼+伊立替康+西妥昔单抗（VIC）方案或达拉菲尼+曲美替尼+西妥昔单抗的三靶方案，两项国内外权威指南的推荐虽有所不同，但都可看出除BRAF抑制剂外，抗EGFR单抗在BRAF V600E突变mCRC的靶向治疗中也不可或缺，这和肠癌MAPK信号通路下游BRAF抑制会负反馈激活上游的EGFR信号有关。
对于BRAF V600E突变mCRC的靶向治疗，目前研究证据大多集中在二线及后线，如何让患者在一线就能接受更有效的治疗也是未来研究的方向之一。由上海长征医院王湛教授发起的IMPROVEMENT研究（NCT03727763）将同时在一线及后线探索FOLFIRI+维莫非尼+西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变肠癌患者的疗效，该研究在VIC的基础上联合肠癌的化疗基石氟尿嘧啶类药物，以期获得更好的疗效。据ClinicalTrails.gov网站登记信息，目前研究正在入组中，期待结果早期披露。
结直肠腺癌HER2基因改变与微卫星不稳定性的关系[5]
HER2体细胞突变在结直肠癌中的作用尚未得到充分的研究，其与MSI-H的关系尚未完全阐明。该研究由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授团队开展，对2017年2月至2020年2月接受二代测序并有详细临床病理资料的结直肠癌患者进行分析，探索HER2改变情况及其与MSI-H的关系。
结果显示：731例测序患者中，55例（7.5%）存在HER2改变，其中29例（4.0%）携带HER2体细胞突变，24例（3.3%）存在HER2基因扩增，2例（0.2%）同时存在HER2突变和扩增。R678Q是最常见的突变激酶结构域，在HER2突变病例中未发现HER2激酶结构域的框架插入/缺失。该研究队列中MSI-H患者占5.2%，36.8%的MSI-H患者携带HER2突变。在HER2突变病例中，48.3%为MSI-H，而HER2扩增病例中无一例为MSI-H。
存在HER2改变的患者中有11例接受了抗EGFR治疗，其中5例HER2突变患者，6例HER2扩增患者，两组的中位PFS分别为8.2个月和4.1个月（P=0.12）。25例MSI-H的患者接受了PD-1单抗治疗，其中9例携带HER2突变，16例无HER2改变，虽然两组的中位PFS都尚未达到，但携带HER2突变的MSI-H患者接受PD-1抗体治疗的中位PFS显著低于无HER2改变的患者（P=0.036）（图1）。
图1. 携带HER2突变和未携带HER2改变的MSI-H患者接受PD-1抗体治疗的PFS
既往TCGA数据库分析结果显示33.3%的HER2突变病例为MSI-H[6]，中国CRC队列中34.5%的 HER2突变病例为MSI-H，21.8%的MSI-H病例携带HER2突变[7]，与该研究发现HER2突变的患者中MSI-H的比例更高的结论一致。而在Mypathway研究[8]及另一项研究[9]中均未发现HER2扩增的患者存在MSI-H，与本研究发现一致，但HER2扩增与MSI-H是否不能共存还需要进一步大规模的研究来证实
小编说：KEYNOTE-177研究结果的发布正式宣告PD-1单抗可用于MSI-H转移性结直肠癌患者的一线治疗，但细看结果，可以发现研究中PD-1单抗治疗组和化疗组的PFS K-M曲线在6个月前出现交叉，说明仍有一部分MSI-H患者对于PD-1单抗早期耐药。这就提示仍需要对MSI-H人群进行细分，筛选出对PD-1单抗更为敏感的患者。本文提示相对于无HER2改变的患者，HER2突变的MSI-H患者接受PD-1抗体治疗疗效不佳，因此未来在对免疫治疗最佳人群的筛选过程中，或许需综合考虑HER2突变情况，做出更优的治疗决策。
可切除结直肠癌肝转移患者围手术期应用度伐利尤单抗联合tremelimumab治疗探索[10]
尽管免疫浸润在结直肠癌中具有重要的预后价值，但免疫治疗在难治性转移性pMMR的结直肠癌患者中临床疗效有限。本研究旨在探索抗CTLA-4联合抗PD-L1用于可切除结直肠癌肝转移患者新辅助治疗的疗效，以期改善这类患者的免疫应答。
入组的可切除的结直肠癌肝转移患者术前接受一次tremelimumab和度伐利尤单抗双药治疗，术后接受度伐利尤单抗单药治疗。主要目标是确定可行性和安全性。
2016年11月至2019年11月，共有24例患者入组。23例患者接受了治疗（21例pMMR，2例dMMR），随后17例（74%；95% CI 53%~88%）行手术切除。5/23例（22%；95% CI 10%~44%）患者发生3/4级治疗相关免疫毒性，2/17例（12%；95% CI 2%~38%）患者发生术后3/4级毒性。中位无复发生存期（RFS）为9.7（95% CI 8.1~17.8）个月，中位总生存期为24.5（95% CI 16.5~28.4）个月（图2）。4例患者病理完全缓解（pCR），其中2例为dMMR，另外2例携带POLE突变。通过流式细胞术、免疫荧光和RNA测序进行治疗前后的肿瘤组织分析显示T细胞浸润水平相似，但证实了治疗后CD8+和CD4+活化。长RFS患者治疗后的标本中B细胞转录组特征和B细胞密度增加。
图2. RFS及Kaplan–Meier曲线
本研究证实了结直肠癌肝转移切除术前新辅助治疗联合应用tremelimumab和度伐利尤单抗的安全性，pMMR转移性结直肠癌患者接受该联合治疗后T细胞和B细胞活化增强。
FOLFIRINOX新辅助化疗联合术前放化疗治疗局部晚期直肠癌（UNICANCER-PRODIGE 23）：一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期试验[11]
局部晚期直肠癌可通过放化疗、手术和辅助化疗控制局部疾病，但远处转移仍然很常见。全程新辅助治疗（TNT），即在术前放化疗之前先进行新辅助化疗，可以直接通过血管将药物运输至肿瘤原发灶，从而在早期抑制微转移，并可能增强患者的耐受性。该研究旨在评估术前放化疗前给予FOLFIRINOX新辅助化疗是否能降低远处复发的风险。
2012年6月5日至2017年6月26日，461例患者随机分为新辅助化疗组（n=231）或治疗标准组（n=230）。新辅助化疗组依次接受FOLFIRINOX、放化疗、全直肠系膜切除术和辅助化疗；标准治疗组依次接受放化疗、全直肠系膜切除术、辅助化疗。中位随访时间为46.5个月（IQR 35.4~61.6个月），新辅助化疗组3年无病生存率（DFS）为76%（95%CI 69%~81%），标准治疗组为69%（95%CI 62%~74%）（分层HR 0.69，95%CI 0.49~0.97；P=0.034）（图3）。
在新辅助化疗期间，最常见的3~4级不良事件是中性粒细胞减少[38/225例（17%）]和腹泻[25/226例（11%）]。放化疗期间，最常见的3~4级不良事件是淋巴细胞减少[新辅助化疗组：59/212例（28%）vs标准治疗组：67/226例（30%）]。辅助化疗期间，最常见的3~4级不良事件是淋巴细胞减少[新辅助化疗组：18/161例（11%）vs标准治疗组：42/155例（27%）]，中性粒细胞减少[9/161例（6%）vs 28/155例（18%）]和周围感觉神经病变[19/162例（12%）vs 32/155例（21%）]。全程治疗期间，新辅助化疗组63/231例（27%）、标准治疗组50/230例（22%）发生严重不良事件（P=0.167）。辅助治疗期间，新辅助化疗组18/163例（11%），标准治疗组36/158例（23%）发生严重不良事件（P=0.0049）。治疗相关死亡在新辅助化疗组226例患者中发生1例（<1%；猝死），在标准治疗组227例患者中发生2例（1%；1例猝死，1例心肌梗死）。
图3. 新辅助治疗组与标准治疗组的DFS
与术前放化疗相比，在此之前加入FOLFIRINOX新辅助化疗，可显著提高cT3或cT4M0直肠癌患者的无病生存率，降低神经毒性，表明这样的术前治疗模式比辅助化疗更有效，耐受性更好。因此，PRODIGE 23的结果可能会改变临床实践。
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