慢性粒细胞白血病（简称慢粒，CML）是一类以BCR/ABL融合基因阳性为特点的骨髓增殖性肿瘤。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世显著改善了慢粒患者的生存和预后。二代TKI作为慢粒患者的一线治疗，可使患者达到更快、更深的缓解。本文通过分享一例中年慢粒患者一线选择尼洛替尼治疗后快速达到缓解的病例，为慢粒患者一线应用尼洛替尼的诊疗提供了经验。
内蒙古医学院附属医院
中华医学会血液学分会第七届全国委员
中华医学会风湿病学分会第六，七届全国委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员
内蒙古医学会风湿病学分会第一届主任委员
曾任内蒙古医学会血液学分会主任委员
病例概况
临床资料
患者男性，50岁，因“腹胀、腹痛20余天”于2019年1月6日就诊。体格检查：胸骨无压痛，腹部硬，有压痛，无反跳痛，肝脏未及；可于脐下触及脾脏，Ⅲ度肿大。无既往史、家族史。
辅助检查
血常规：RBC：3.19×1012/L，Hb：106g/L，WBC：183.7×109/L，PLT：649×109/L。
出凝血功能：凝血酶原时间13.70s，凝血酶原活动度68.90%，APTT 37s。
腹部超声（肝胆胰脾超声）：肝脏体积增大，脾脏增大重度，双肾积水，伴输尿管上端扩张。
骨髓细胞涂片：外周血原始粒细胞9%；慢粒慢性期。
骨髓活检 ：考虑为骨髓增值性肿瘤，倾向CML。
流式免疫表型 ：CD3少量（+）、CD5少量（+）、CD20个别（+）、PAX-5个别（+）、CD34（-）、MPO粒系（+）、CD235a红系（+）、CD138个别（+）、CD99（-）R3细胞为原始细胞，占骨髓有核细胞2.29%，表达CD13,CD33,CD117,DR,CD34,弱表达MPO，不表达CD64,CD19,CD79a,cCD3。粒细胞占骨髓有核细胞细胞的77.74%，表达CD13,CD33,MPO,部分表达CD64,CD11b,不表达CD16,CD15,CD14,CD56,DR,CD10,粒细胞不表达CD10且CD16/CD13,CD13/CD11b表达模式异常。中幼、晩幼粒细胞比例增多。结论：骨髓增殖性肿瘤，不除外CML。
染色体核型：46,XY,t(9;22;15;19)(q34;q11;q24;q13)[14]/48,idem,+8,+21[3]。
BCR-ABL融合基因：BCR-ABL1（P210型） 阳性(+)。
BCR-ABL转录本：BCL-ABL1(拷贝数)311700，ABL1(拷贝数)489100，BCL-ABL1/ABL163.73%。
入院诊断
慢粒慢性期
患者明确诊断为慢粒慢性期，年龄≤50岁，且为初诊患者，因此选择尼洛替尼作为一线治疗方案，以期让患者更快到达早期分子学反应（EMR），为实现无治疗缓解（TFR）提供机会。不建议该患者缓慢尝试一代、二代TKI，因为会增加疾病进展风险。治疗12个月时，患者BCR-ABL融合基因转阴，且疗效保持良好。治疗期间，该患者未发生不良反应，安全性良好。
专家点评
南昌大学第二附属医院血液科教研室主任
江西省抗癌协会理事
江西省抗癌协会血液肿瘤专业委员名誉主任委员
江西省研究型医院学会血液学分会副主任委员
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
汤爱平教授：该病例病程较短，临床症状、体征较典型，诊断和治疗都比较及时；其慢粒慢性期的诊断依据也非常充分，包括血象、骨髓象、染色体和基因检测等。诊疗过程中，治疗目标明确，以TFR为治疗目标，因此选择尼洛替尼是非常正确的，能够使更多患者获得TFR。同时，对该患者也关注了尼洛替尼的不良反应，详细询问了高血压、糖尿病、心脑血管疾病等既往病史。此外，在规定时间内进行了BCR基因检测。最终，该患者达到了最佳缓解的治疗效果。因此，这是一例尼洛替尼治疗慢粒非常成功的病例。
然而，该病例也存在一些不足，首先病史过于简单，没有反映病程的发生发展过程；部分描述不够准确，如“腹部硬”“脐下可触及脾脏肿大”，对于巨脾患者来说，应以径线进行描述，以厘米为单位进行测量。其次，未进行外周血嗜酸性细胞和嗜碱性细胞的分类，这些生化指标在选择尼洛替尼的过程中应进行描述，BCR外部基因的检测过程也未进行标化，因此检测结果缺少可比性。最后，未进行预后分层，并且在治疗监测过程中除基因外，还应描述患者症状、体征、血象和染色体情况等。
山东大学内科学/齐鲁医院血液科
亚洲骨髓瘤网（AMN）委员
中华医学会血液学分会浆细胞病学组委员
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员
CSCO血液肿瘤专委会骨髓瘤与浆细胞病学组委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员
中国医药教育学会血液专业委员会常委
中国老年病学会血液病专家委员会常委
中国老年医学会血液专业委员会委员
山东省医学会血液学专业委员会委员
山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
山东省多发性骨髓瘤工作组组长
王鲁群教授：该患者为中年男性，症状典型，包括腹胀、腹痛、乏力、盗汗等。该患者体征明确，但病例描述存在问题，如“脐下触及脾脏Ⅲ度肿大”，通常不用“几度肿大”来描述脾肿大，Ⅲ度肿大无法明确脾脏的肿大程度，而应通过径线（厘米）来描述肋下脾脏的大小。实验室检查方面，患者外周血白细胞计数增加，血小板减少，血红蛋白106g/L，属于轻度贫血。凝血功能基本正常，其它相关实验室检查无特殊。B超示双肾积水及输尿管上端扩张，可能是由于肿大器官（脾）压迫造成的输尿管不完全梗阻导致。
该患者的骨髓检查如外周血骨髓涂片、流式分析等结果符合骨髓增殖性肿瘤CML的诊断。染色体核型分析为t(9;22)，还有8号和21号两个附加染色体。BCR-ABL拷贝数结果为163.73%，此处未进行国际化实验室标准化，结果不明确。此外，ABL激酶区未检测到突变，因此慢性期的诊断无异议，但未作出Sokal、Euro或EUTOS预后评分。
治疗方面，该患者一线治疗选择了尼洛替尼。目前，一代TKI和二代TKI都可以用于慢粒一线治疗，特别是伊马替尼和尼洛替尼。对于该中年男性患者，为了尽快达到治疗目标，实现TFR，早期选择尼洛替尼是合理的。事实证明，在3个月、6个月和12个月时达到了治疗目标EMR即早期分子学反应，如3个月时BCR-ABL拷贝数小于10%，6个月时小于1%，12个月时小于0.1%；该患者的相应指标均达到了EMR水平。然而，病例中未给出尼洛替尼的治疗剂量（600mg还是800mg），根据国内外真实世界临床研究及临床试验结果，应首选600mg/d。最后，该患者的治疗反应较好，未出现明显的严重的治疗不良反应。
从该病例的整体展现上来看，虽然存在一些缺陷，如前所述的脾肿大描述不规范、缺少疾病预后评估等，但治疗方面选择二代TKI尼洛替尼一线治疗是准确的，应注明治疗剂量。该患者3、6、12个月时达到了EMR，并以TFR为治疗目标，这就说明二代TKI尼洛替尼较一代TKI能达到更深、更快的缓解，进而能达到更高的TFR比例。尤其是对于年轻慢粒患者，为追求更长的生存及更好的生活质量，有必要将二代TKI尼洛替尼作为一线治疗方案。
排版编辑：Lillian
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