小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌总人群的15%，具有恶性程度高、易转移、治疗预后差等临床特征。复发性SCLC患者的治疗选择较少，且生存期很短。CheckMate 331研究是一项全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，对比纳武利尤单抗和标准化疗治疗一线铂类化疗复发的SCLC。结果显示，纳武利尤单抗组对比化疗组未能显著改善总生存时间（OS，7.5个月 vs 8.4个月，HR=0.86，P=0.11），但是探索性分析发现，基线乳酸脱氢酶（LDH）≤正常上限，以及基线无肝转移的患者可以从纳武利尤单抗治疗中获得生存获益。此外，研究还探索性分析了PD-L1联合阳性分数（CPS）和肿瘤突变负荷（TMB）与生存的关系。
研究设计
CheckMate 331研究纳入ECOG PS评分0~1分、一线铂类化疗或放化疗治疗后复发或进展的局限期或广泛期SCLC患者。患者需至少接受过4个周期的一线铂类化疗；如果接受的一线铂类化疗少于4个周期，则需在完成化疗后达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的最佳疗效。
入组患者1：1随机分配接受纳武利尤单抗或拓扑替康/氨柔比星治疗。主要研究终点为OS，关键次要终点包括无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。根据PD-L1 CPS水平（≥1% vs ＜1%）和TMB状态（高/低TMB，使用多个cutoff值10，11，13，14，15mut/mb）的疗效分析，以及安全性为探索性分析，若P＜0.20，则证明变量与治疗之间存在显著影响。
图1. 研究流程图
研究结果
表1. 患者基线状态
疗效
意向治疗（ITT）人群中，纳武利尤单抗组对比化疗组未能显著改善OS，7.5个月 vs 8.4个月（HR=0.86，P=0.11）。两组的OS曲线在约11个月时交叉。以3个月为间隔对纳武利尤单抗组 vs 化疗组的OS进行探索性分析表明，风险比（HR）随时间的推移而下降，前6个月的HR估计值＞1，此后则＜1。
图2. 纳武利尤单抗组对比化疗组的OS（A）、PFS（B）和DoR（C）
根据患者基线特征进行的探索性分析显示，大多数亚组的OS相似，但是在某些亚组中观察到纳武利尤单抗的获益趋势，包括LDH≤正常上限（HR=0.70）、一线铂抵抗（HR=0.71）和无肝转移的患者（HR=0.77）。
图3. 探索性亚组OS分析
针对预后因素进行调整的探索性多元分析显示，LDH≤正常上限（HR=0.76）和基线无肝转移（HR=0.74）仍与纳武利尤单抗较化疗改善OS相关。
表2. OS的多元分析
ORR方面，纳武利尤单抗组和化疗组分别为13.7%和16.5%（OR=0.80）。两组中分别有51.4%和47.7%的患者接受后续治疗，化疗组中4.9%的患者接受了后续免疫治疗。
生物标志物分析
1. PD-L1 CPS
该研究生物标志物分析未纳入中国患者，纳武利尤单抗组的171例患者和化疗组的150例患者，CPS可评估。CPS可评估人群和ITT人群的基线特征整体上具有可比性。根据PD-L1 CPS水平分层分析，基线CPS≥1%和CPS＜1%的患者使用纳武利尤单抗 vs 化疗的OS HR和PFS HR均类似。CPS以5%为cutoff值也进行了探索，但由于样本量过小而没有报道。
图4. 根据PD-L1 CPS水平分层分析的OS（A）和PFS（B）
2. TMB
55%的患者TMB可评估，包括纳武利尤单抗组的155例患者和化疗组的157例患者。该研究生物标志物分析也未纳入中国患者。TMB可评估和TMB不可评估人群的基线状态可比。在TMB可评估人群中，纳武利尤单抗组 vs 化疗组的中位OS为5.7个月 vs 7.9个月（HR=1.04）；然而在TMB不可评估人群中，两组的中位OS为9.4个月 vs 9.2个月（HR=0.73）。
图5. TMB可评估（A）和TMB不可评估（B）人群的OS
在评估TMB与生存相关性的探索性分析中，TMB未能预测临床疗效（对于所有cutoff值，TMB对治疗的相互影响的P＞0.20，提示没有证据表明在任何TMB cutoff值时高TMB较低TMB的疗效更好）。此外，TMB可评估人群和ITT人群的OS结果也不相同。
安全性
纳武利尤单抗组的任何级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率（55.3% vs 90.2%）、3或4级TRAE发生率（13.8% vs 73.2%）、严重TRAE发生率（13.1% vs 32.8%），以及因TRAE导致停药的发生率（6% vs 14.3%）均低于化疗组。纳武利尤单抗组最常见的免疫相关不良事件（irAE）为内分泌、皮肤和胃肠道事件。2例纳武利尤单抗组患者（0.7%）和3例化疗组患者（1.1%）发生治疗相关死亡。
结论与讨论
CheckMate 331研究针对一线铂类化疗复发的SCLC患者探索了纳武利尤单抗对比化疗二线治疗的疗效和安全性，没有达到改善OS的主要研究终点。在既往的Ⅰ/Ⅱ期CheckMate 032研究中，纳武利尤单抗在三线及后线治疗中显示出治疗活性，但在本项二线治疗研究中，与化疗相比没有生存优势。CheckMate 331研究数据表明，化疗在初始时具有生存优势，随后生存曲线交叉，表明在一部分患者中纳武利尤单抗具有更高的长期生存率。对OS进行探索性分析还显示，6个月之后的HR更倾向于纳武利尤单抗。PFS方面，尽管在大约8个月后纳武利尤单抗组和化疗组的PFS曲线高度重合，但化疗在在初始时也具有PFS优势。化疗组相比纳武利尤单抗在ORR的数值上更高，然而，如既往在其他癌种中的报道一样，纳武利尤单抗的DoR更长，验证了对纳武利尤单抗有效的患者具有长期获益。这些数据与SCLC领域的其他免疫二线治疗研究结果相似，比如Ⅱ期随机非对照IFCT-1603研究，阿替利珠单抗单药二线治疗也未能获得显著疗效，ORR 2.3%，中位PFS 1.4个月，中位OS 9.5个月。CheckMate 331研究中纳武利尤单抗的耐受性与既往其他癌种中报道的数据一致，未出现新发安全性信号。纳武利尤单抗的TRAE和严重TRAE均较化疗少见。
根据基线特征对OS进行事后探索性多元分析显示，调整基线预后因素后，LDH≤正常上限和基线无肝转移与纳武利尤单抗更高的临床活性相关，具体的生物学原因尚不清楚。LDH可能是肿瘤负荷的一个指标，LDH水平升高可能通过改变代谢、营养物质利用率和酸性微环境等机制来削弱免疫检查点的疗效。肝脏相关的免疫耐受微环境也提示限制了肝转移患者的免疫检查点疗效。此外，LDH升高和肝转移都预示SCLC较差的生存，因此可能限制了患者存活到从纳武利尤单抗中获益的机会。
生物标志物分析方面，帕博利珠单抗的Ⅱ期KEYNOTE-158研究显示，PD-L1 CPS可能是晚期SCLC的疗效预测指标。但是，对于接受二线或后线治疗的复发或转移性SCLC患者的KEYNOTE-158和KEYNOTE-028研究汇总分析提示，帕博利珠单抗的抗肿瘤活性与PD-L1表达状态无关。同样的，在本项CheckMate 331研究中，CPS cutoff值1%并不影响纳武利尤单抗对比化疗的OS或PFS结果。
基于全外显子测序的TMB状态也被认为可以预测纳武利尤单抗的疗效。在纳武利尤单抗±伊匹木单抗的Ⅰ/Ⅱ期CheckMate 032研究中，TMB高水平的患者接受免疫治疗的疗效较TMB低、中水平的患者有所改善。本项研究中，OS结果的差异表明，TMB不可评估的患者与TMB可评估的患者不同，并且根据TMB状态分析的疗效并不能代表ITT人群的疗效，因此基于TMB的疗效分析（探索性终点）没有意义。未来可能需要进一步研究，以确定TMB的特定cutoff值或其他生物标志物是否能够筛选出从纳武利尤单抗中获益的SCLC患者。
Spigel DR, Vicente D, Ciuleanu TE, et al. Second-line nivolumab in relapsed small-cell lung cancer: CheckMate 331☆. Ann Oncol. 2021 May;32(5):631-641.
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