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周剑峰教授：阿卡替尼治疗伊布替尼不耐受的CLL患者安全有效

2021年05月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向BTK的药物已经成为治疗CLL患者的有效方案，但仍存在不良反应、耐受性的挑战，适用人群亦因此受限。临床亟待更佳的替代选择，以使得更多的CLL患者从BTK治疗中获益。新一代BTK抑制剂阿卡替尼（Acalabrutinib）因其有效性与耐受性屡获临床证实，跃升BTK抑制剂的明日之星。近期发表在《血液学》（Haematologica）杂志的文章，通过阿卡替尼治疗伊布替尼不耐受的CLL患者的Ⅱ期临床研究，证实了阿卡替尼的更优的安全性及有效性。

周剑峰

教授，主任医师，博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科主任
教育部重点实验室“同济医院肿瘤生物医学中心”副主任
湖北省血液免疫细胞治疗临床研究中心主任
中华医学会血液分会常务委员、实验诊断学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员、青年委员会主任委员
中国基因治疗协会委员
中国实验血液学会委员
国家杰出青年基金获得者
国家自然科学基金终审评委

研究方法

这项多中心、单药的Ⅱ期研究纳入对伊布替尼不耐受导致停药、且嘌呤类似物基础治疗不可行的CLL患者（ACE-CL-208研究）。入组患者既往应接受过伊布替尼治疗，且由于3到4级不良反应停用伊布替尼；或出现2级伊布替尼治疗相关的不良反应，并持续至少2周或复发至少两次。

符合条件的入组患者接受每天2次、每次100 mg的口服阿卡替尼治疗，治疗周期为28天，持续治疗直到疾病进展或不耐受。

研究的主要终点为受试患者的总缓解率（ORR）；次要疗效终点为持续缓解时间（DOR），无进展生存期（PFS），间隔治疗时间（TTNT）。同时，通过不良事件的发生率和归因分析评估治疗的安全性。

研究结果

入组患者情况

2016年3月23日至2017年8月2日共纳入60例患者，中位年龄为69.5岁（43~88岁），从诊断到第一次使用阿卡替尼中位时间为103.2个月（10.3~307.9个月），既往治疗中位数为2（1~10）。

所有患者既往都服用过伊布替尼，治疗期间均未出现PD，中位持续时间为5.7个月（<1~55.5），有15例（25%）接受伊布替尼的治疗时间低于2个月。

阿卡替尼耐受性良好

从服用最后一剂伊布替尼到开始服用阿卡替尼的中位时间为7.5个月（0.8~31.1）。中位随访34.6个月（1.1~47.4），阿卡拉替尼治疗的中位时间为32个月，29例（48%）患者继续使用阿卡替尼；45例（75%）患者至少接受了1年的治疗。在停用阿卡替尼的31例患者中，最常见的原因是疾病进展（n = 14，23%），其次是不良反应（n = 10，17%）。

阿卡替尼可作为伊布替尼不耐受CLL患者的治疗选择

该临床研究中，阿卡替尼在不耐受伊布替尼的CLL患者中总体安全性良好，不良反应可控，且相较于伊布替尼治疗耐受程度更佳。仅有部分患者出现导致伊布替尼停药的不良反应，级别低于此前的等级。

在所有级别的患者中，阿卡替尼治疗最常见的AE仅为腹泻、头痛等。≥3级的不良反应中，最常见的是肺炎（15%）、中性粒细胞减少（12%）、淋巴细胞计数增加（13%），血小板减少（8%）。

研究者将入组患者对阿卡替尼的耐受性与既往对伊布替尼的耐受性进行了比较，发现只有24名（40%）患者在阿卡替尼治疗期间出现了27例与既往伊布替尼治疗时相同的AE，其中67%的AE级别要低于伊布替尼的治疗。且在伊布替尼治疗期间发生过的AE有57%没有在阿卡替尼治疗时出现。

阿卡替尼治疗CLL效果喜人

在该Ⅱ期临床中，不耐受伊布替尼的CLL患者接受阿卡替尼治疗仍具有良好的疗效，获得了可喜的缓解效果与生存水平。

接受阿卡替尼治疗的患者ORR高达73% （95% CI 60%~84%）；分层分析显示，携带del（17p）的患者ORR与总体相近（71%；95% CI 44%-90%）。当部分缓解合并淋巴细胞增多（PRL）的患者也被纳入时，ORR达到78% （95% CI 66%~88%）。（图1）

图1 阿卡替尼疗效分析

图2. 阿卡替尼DOR分析

中位DOR未达到，估计24个月DOR为81%（图2），纳入PRL患者后为78%；估计36个月DOR为65%，纳入PRL患者后为64%。

中位PFS未达到；估计24个月和36个月的PFS分别为72%和58%。中位OS未达到；估计24个月和36个月的OS分别为81%和78%。

仅16名（27%）患者开始了CLL的后续治疗，TTNT中位数为44个月。

图3. 阿卡替尼PFS与OS分析

总结：阿卡替尼为CLL患者提供更加耐受的BTK抑制剂新选择

这项Ⅱ期临床试验证实，阿卡替尼在伊布替尼不耐受的CLL患者中仍然是有效、可耐受的。73%的ORR和未达到的中位PFS表明，R/R CLL患者疾病得到了持久的控制。

安全性方面，这些因不能耐受伊布替尼而停药的CLL患者，在接受阿卡替尼治疗后仅有部分出现了不良反应，但因AE而停药的比例并不高（17%），更常见的停药原因是疾病进展。即使出现与既往伊布替尼治疗类似的不良反应，其严重程度也低于伊布替尼治疗时。因此，阿卡替尼在大部分无法继续伊布替尼治疗的患者中是安全耐受的。

总之，本研究结果表明阿卡替尼是一种更为安全有效的BTK抑制剂，对于不能耐受伊布替尼治疗的R/R CLL患者是一种更安全有效的选择，阿卡替尼将使更多的CLL患者受益于BTK抑制剂治疗。目前，NCCN指南也推荐伊布替尼不耐受的CLL患者使用阿卡替尼治疗。

参考文献

Rogers KA， Thompson PA， Allan JN， Coleman M， Sharman JP， Cheson BD， Jones D， Izumi R， Frigault MM， Quah C， Raman RK， Patel P， Wang MH， Kipps TJ. Phase 2 study of acalabrutinib in ibrutinib-intolerant patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2021 Mar 18. doi: 10.3324/haematol.2020.272500. Epub ahead of print. PMID: 33730844.

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin
排版编辑：肿瘤资讯-Goo