首页 > 文章详情

【CA Cancer J Clin】儿童中枢神经系统（CNS）肿瘤的研究进展

2021年04月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管儿童肿瘤的治疗结局已有显著改善，但近年来由于高强度化疗疗效可能已达极限，改善速度放缓。此外，随着儿童肿瘤患者生存期延长，长期治疗的远期副作用也越来越突显。因此，分子靶向药物和免疫疗法成为关注焦点。中枢神经系统（CNS）肿瘤是在儿童实体瘤中发病率居首位的肿瘤，近期，来自美国多个顶级儿童肿瘤中心的研究者在CA Cancer J Clin（IF: 223.6790）期刊上联合发表的文章系统梳理了近年来儿童CNS肿瘤的研究进展，内容涵盖基因分型的完善、危险分层的变化、新信号通路的发现和靶向治疗药物新突破。

图片1.png

儿童中枢神经系统（CNS）肿瘤按照组织学特点可分为多种类型，最常见的CNS恶性肿瘤包括髓母细胞瘤、室管膜瘤和高级别胶质瘤，最常见的CNS良性肿瘤为低级别胶质瘤（LGG），尤其是毛细胞型星形细胞瘤。其他肿瘤亚型，如非典型畸胎样/横纹肌样瘤、弥漫性脑桥胶质瘤以及垂体、脊神经的恶性肿瘤，发生率较低。

过去20年中，大多数儿童CNS肿瘤患者的临床结局达到平台期。尽管如此，评估每种CNS肿瘤亚型复杂的基因谱，紧跟最新治疗进展后，2016年世界卫生组织（WHO）根据分子遗传学特征重新对CNS肿瘤进行了分类（图1）。

图片2.png

图1 2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类

髓母细胞瘤（MB）

髓母细胞瘤（MB）是一种发生于CNS后颅窝的胚胎性肿瘤，也是儿童最常见的CNS恶性肿瘤。以5~10岁儿童较常见，占所有儿童颅内肿瘤的25%。目前儿童髓母细胞瘤的治疗包括手术切除、全脑全脊髓放疗和术后多药联合化疗，3岁以上儿童的总生存率（OS）＞70%。

近年来，对MB的分子生物学改变及其预后意义展开了研究并达成共识，根据MB分子亚型进行危险分层对预后有更大意义。一项国际多中心研究确定了4个主要的分子亚组：WNT组、SHH组、Group 3和Group 4（图2）。

图片3.png

图2 髓母细胞瘤分子亚型

WNT组MB的发生率最低（10%），OS最高（94%）。考虑到长期存活的儿童因长期用药会发生明显毒性，针对这一亚组，目前正在探索降低治疗剂量以维持缓解但限制毒性的可能性。

SHH组MB患者的临床结局取决于遗传和分子表型因素：婴儿的OS较高（80%），成人和TP53突变患者的OS较低（分别为60%和30%）。

Group 3和Group 4患者的遗传异质性更强。通过对分子表达谱、转录组和DNA甲基化组图谱的进一步分析新增了更多危险分层，但目前还未开展相关靶向治疗研究。

室管膜瘤

根据DNA甲基化组图谱和分子亚型对室管膜瘤重新进行了类似的分类，有9种不同分子亚型（图3），尽管该分类尚未被WHO CNS肿瘤分类采用或未改变治疗模式。

图片4.png

图3 室管膜瘤分子亚型

低级别胶质瘤（LGG）

在儿童CNS肿瘤中，LGGs占1/3。总体而言，患儿的OS较好，肿瘤完全切除后通常可实现长期治愈。无法手术切除的患者常发生疾病进展，需进一步治疗。既往的治疗手段包括局部放疗和/或常规化疗，但两者均具有潜在的远期副作用。

儿童LGGs全基因组测序发现了Ras-Raf-MEK-ERK信号级联的多个改变，并明确了该信号通路异常是儿童LGGs发生的基础，这是一大突破。Ras-Raf-MEK-ERK信号级联变化的发现为进展性儿童LGGs开辟了新的靶向治疗选择（图4）。

图片5.jpg

图5 儿童LGGs的靶向治疗（靶向Ras-Raf-MEK-ERK信号通路）

靶向治疗研究进展

MEK抑制剂selumetinib、曲美替尼

美国儿童脑肿瘤组织联盟开展的研究表明，使用MEK抑制剂selumetinib治疗复发性LGG患者具有良好的抗肿瘤活性，20%~40%的患者达部分缓解（PR），且Ras-Raf-MEK-ERK信号通路已激活患者的缓解率最高。MEK抑制剂曲美替尼也报道了类似结果。

鉴于这些早期数据呈现出的积极结果，美国儿童肿瘤协作组（COG）现已开始在2项非劣效性III期随机试验中评估selumetinib对比标准卡铂+长春新碱方案对新诊断、不可手术切除的LGG患者的疗效（NCT02684058）。

BRAF抑制剂达拉非尼单药、D+T双靶治疗

尽管MEK抑制剂单药治疗具有抗肿瘤活性，但BRAF V600E突变的肿瘤患者可能从BRAF抑制剂中获益最多。

使用BRAF抑制剂达拉非尼单药治疗BRAF V600突变阳性复发/难治性儿童LGGs的1/2期临床试验结果显示，患儿的客观缓解率（ORR）达44%。

有限的病例数据显示接受达拉非尼+曲美替尼（D+T）联合治疗的患儿也可获得缓解。目前达拉非尼+曲美替尼（D+T）联合治疗LGGs的下一阶段研究正在进行中。

参考文献

Butler E, Ludwig K, Pacenta HL, et al. Recent progress in the treatment of cancer in children. CA Cancer J Clin. 2021 Apr 1.

责任编辑：Marie
排版编辑：Marie

患者指南系列丛书，点我领取>>

查看详情

2022年02月07日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

儿童中枢神经系统（CNS）肿瘤的研究进展

2021年10月17日

白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

中枢神经系统肿瘤对儿童的健康危害最大

2021年08月28日

侯国栋

平遥兴康医院 | 外科

中枢神经系统（CNS）肿瘤是在儿童实体瘤中发病率居首位的肿瘤