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【悦谈Vol.4】食管癌文献月评|点评食管癌新辅助及辅助治疗研究进展

2021年08月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

食管癌“文献月评”系列由【百济医学部】与【肿瘤资讯】共同推出，旨在分享食管癌领域的最新研究进展，更好助力临床诊疗。此次分享的3篇研究，分别针对纳武利尤单抗用于可切除食管癌辅助治疗的疗效、2周期和3周期术前化疗对局部进展期食管癌近期结局的影响、可切除食管癌的最佳治疗策略进行了分析。这3项研究的具体结果如何？对临床实践又有哪些启示意义？【肿瘤资讯】有幸邀请到北京协和医院的王湘教授就本期内容进行深度点评。

王湘

副主任医师，现为北京协和医院肿瘤内科主任助理

国家远程医疗与互联网医学中心肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤协会（CSCO）青委会委员及翻译小组成员
中国抗癌协会精准治疗专委会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会青委会委员
中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会青委会委员
北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会常委
北京肿瘤防治研究会消化肿瘤分委会秘书
北京癌症防治学会消化道肿瘤精准治疗专委会委员
北京肿瘤病理精准诊断研究会青委会委员
专业特长：擅长消化道肿瘤尤其胰腺癌、胃癌的综合治疗，是北京协和医院胰腺肿瘤、食管及胃部肿瘤、结直肠肿瘤多学科疑难会诊（MDT）小组成员，肿瘤内科免疫治疗相关不良反应多学科协作管理团队核心成员。对治疗多种合并症以及高龄患者有丰富经验。工作期间，曾以第一作者身份先后在国内外期刊发表近30篇文章，参与多项国内外临床研究，担任中国临床肿瘤协会（CSCO）基金评审专家、Journal of Clinical Oncology中文版编委、《协和内科临床》编委、UpToDate数据库中文翻译。

1. 纳武利尤单抗用于可切除食管癌的辅助治疗^[1]

背景：对于接受了新辅助放化疗和手术后仍存在复发高风险的食管或胃食管交界处癌的患者来说，仍无标准的辅助治疗方案。

方法：一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期研究，CheckMate 577研究评估了纳武利尤单抗用于该部分患者辅助治疗的疗效。研究纳入既往接受过新辅助放化疗的R0切除后病理分期为II/III期、且有病理残留的患者，按2∶1随机分配接受纳武利尤单抗（240mg，q2w，16周）序贯纳武利尤单抗（480mg ，q4w），或者安慰剂治疗。辅助治疗最多持续1年，主要研究终点为无进展生存期（DFS）。

结果：中位随访24.4个月时，分别有532例、262例患者接受了纳武利尤单抗、安慰剂治疗，中位DFS分别为22.4个月（95% CI 16.6 ~ 34.0）和11.0个月（95% CI 8.3~14.3）（HR=0.69，P< 0.001；图1）。纳武利尤单抗组在多个预设的亚组分析中显示出了良好的DFS获益（图2，表1）。分别有13%接受纳武利尤单抗治疗的患者和6%接受安慰剂治疗的患者出现了3~4级的不良反应，9%接受纳武利尤单抗的患者和3%接受安慰剂的患者因此终止治疗。

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图1. 意向分析人群的DFS结果

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图2. 根据组织学分型的DFS结果

表1. 亚组分析结果

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结论：在已接受过新辅助放化疗和手术后的食管或胃食管交界处癌患者中，与安慰剂相比，纳武利尤单抗的辅助治疗可明显延长患者的DFS。

点评：CheckMate 577研究自2020年ESMO会议公布后，引起了肿瘤学界的巨大关注。此前，在接受新辅助放化疗和手术后未达病理完全缓解（pCR）的患者中，辅助治疗的地位尚未确立。在NCCN指南中，推荐该类患者仅进行随访观察；而在我国，鉴于很多患者手术后分期较晚，容易复发转移，很多临床医生仍会推荐患者接受辅助化疗。从CheckMate 577研究的结果看，免疫辅助治疗可使该部分患者的DFS翻倍，虽然目前的总生存期（OS）数据尚不成熟，但中位DFS很有可能会转化为OS获益。因此，本研究也如业界人士所料，成功改写了NCCN指南等临床实践。但需要指出的是，正如文章的作者在文末提到的，纳武利尤单抗的辅助治疗是否会优于已广泛使用的传统化疗（围手术期化疗）还需进一步的研究证实。另外，本研究发现，与腺癌（HR=0.75）相比，食管鳞癌获益更多（HR=0.61），这也意味着以鳞癌为主要病理类型的中国人群，更能从免疫治疗中获益，目前，国内已有多家医院开展了在接受过新辅助治疗和手术后的食管鳞癌患者中使用PD-1单抗作为辅助治疗的临床研究，我们也期待这些研究的结论能为这类患者提供更多的治疗选择。

2. 术前2周期对比3周期DCF方案对局部进展期食管癌近期结局的影响：一项多中心、随机、II期研究^[2]

目的：通过本研究比较可切除食管鳞癌术前2周期和3周期化疗的近期疗效，以确立该类患者新辅助化疗的最佳疗程数。

背景：对于局部进展期食管鳞癌而言，最佳的术前化疗疗程数尚无定论。

方法：将局部晚期食管鳞癌患者随机分为接受2个周期术前DCF（多西他赛70mg/m² d1，顺铂 70mg/m² d1，5-FU 700mg/m² 持续输注 d1~d5，每3周1次）方案组（N = 91）或3个周期术前DCF（剂量同前）方案组（N = 89），化疗结束后进行手术。本研究对两组间的围手术期参数、新辅助化疗的不良反应和疗效进行了比较。

表2. 入组患者的临床病理特征

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结果：2周期组和3周期组新辅助化疗的治疗完成率和总体新辅助化疗剂量减少程度相似。虽然2周期组3~4级白细胞减少症、贫血发生率明显低于3周期组，但两组的总体毒性发生率相似。2周期组术后的心律失常发生率更高（13% vs. 0%，P = 0.0007），两组其他的术后并发症无显著差异。3周期组中，有2例在术后出现重症肺炎，最终因发生败血症死亡。与2周期组相比，3周期组有更高的临床客观缓解率（42.9% vs. 65.2%，P = 0.0027）和pCR率（9.1% vs. 15.3%，P = 0.212）。

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图3. 2周期组与3周期组在接受新辅助化疗后通过CT评估后原发灶（图A）和淋巴结转移灶（图B）的退缩率

结论：2周期和3周期DCF方案在局部晚期食管鳞癌的新辅助化疗中同样可行。疗程数的增加提高了新辅助化疗的有效率，并没有增加不良事件或术后并发症发生率。

点评：食管癌术前化疗的周期数尚无明确定论。Shiraishi O等开展的该项多中心随机对照研究认为3周期术前化疗在临床有效率方面较2周期组有统计学意义的提高，pCR率也有一定程度改善。从图3可看出，随着化疗次数的增多，受试者的原发灶和局部淋巴结反应率逐渐提高。2周期组的术后心律失常发生率要高于3周期组，但认为与2周期组患者接受了更多的心包切除有关。因此，若患者能耐受，3周期新辅助化疗可作为可切除食管癌的一种治疗选择。但本文仅报告了该研究的近期结局，有效率和病理完全缓解率是否可转换为患者的长期生存获益尚需进一步的观察。另外，该研究的两个剂量组分别入组了8.8%和5.6%的临床I期患者（表2），该期患者实际上可首选手术治疗，因此是否需入组该期患者，让他们承受本无必要的新辅助治疗值得商榷。

3. 通过网络荟萃分析方法得出的可切除食管癌的最佳治疗策略^[3]

可切除食管癌的最佳治疗方法仍不清楚。本文通过系统检索PubMed、Embase和Cochrane Library数据库并筛选符合要求的随机对照研究的文献，比较了不同治疗方法的疗效。文章采用贝叶斯方法的网络荟萃分析，将OS、无进展生存期（PFS）或DFS的风险比（HR）和局部复发率、远处转移率的优势比（OR）作为疗效的衡量指标。本研究共纳入26项研究，患者接受的治疗手段包括：单纯手术，新辅助化疗（CT）、放疗（RT）或放化疗（CRT）后手术；或者手术后再进行辅助化疗、放疗或放化疗（图4）。与单独手术相比，仅有新辅助CRT或CT后再进行手术对OS有统计学意义的改善。排列分析显示就疗效而言，新辅助CRT后手术可能是最佳选择（图5）。因此，对于可切除的食管癌，新辅助CRT序贯手术是最佳治疗方法。新辅助CRT方案的优化应该是未来研究的重点。

图片7.png 图4. 接受不同治疗方法的可切除食管癌患者的OS、PFS/DFS的网络图。每个圆形节点代表一种治疗，节点大小与接受该治疗的患者数成正比。每条线代表一种头对头比较。线的宽度与试验次数成正比。

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图5. 汇总比较所有治疗方式的相对效果。A. PFS/DFS（上三角）和OS（下三角）的汇总HR值。B. 远处转移率（上三角）和局部复发率（下三角）的汇总OR值。每个单元格中均为行所对应治疗vs 列所对应治疗的HR或OR（95% CI）。粗体表示结果有统计学意义。NCRT-S：新辅助放化疗序贯手术；NCT-S：新辅助化疗序贯手术；NRT-S：新辅助放疗序贯手术；S-单纯手术；S-ACRT：手术序贯辅助放化疗；S-ACT：手术序贯辅助化疗；S-ART：手术序贯辅助化疗

点评：可切除食管癌的治疗模式一直是研究的热点。目前仍有多项研究如ESOPEC研究、Neo-AEGIS研究、TOPGEAR研究、CRITICS-II研究、Keynote -975研究、Keynote-585研究等在进行相关探索。该网络荟萃分析通过贝叶斯方法发现新辅助放化疗序贯手术是最佳治疗方法，对临床有指导意义。由于时间关系，本研究未纳入当下非常热门的免疫治疗的相关研究（如CheckMate 577研究），期望以后的研究能将这部分数据纳入分析，对临床实践将有更大的指导作用。

参考文献

[1] Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer [J]. N Engl J Med, 2021 Apr 1;384(13):1191-1203.

[2] Shiraishi O, Makino T, Yamasaki M, et al. Two versus three courses of preoperative cisplatin and fluorouracil plus docetaxel for treating locally advanced esophageal cancer: short-term outcomes of a multicenter randomized phase II trial [J]. Esophagus, 2021 Mar 18.

[3] Yuan M, Bao Y, Ma Z, et al. The Optimal Treatment for Resectable Esophageal Cancer: A Network Meta-Analysis of 6168 Patients [J]. Front Oncol, 2021 Mar 10; 11: 628706.

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