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【AACR 2021】周承志教授：Savolitinib多项研究成果公布，MET靶点热度不减值得持续关注

2021年04月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年美国癌症研究协会（AACR）年会分别于2021年4月10~15日、5月17~21日两周在线举行。今年的主题是Discovery Science Driving Clinical Breakthroughs/发现科学推动临床突破。近年来MET异常非小细胞肺癌（NSCLC）领域数据频出，也成为本次AACR的关注亮点。目前，MET扩增和MET 14外显子跳跃突变NSCLC已有哪些研究进展？本次AACR又有哪些值得关注的数据公布？【肿瘤资讯】特别邀请广州医科大学附属第一医院的周承志教授，为我们悉数介绍和解读。

周承志

主任医师，博士生导师

广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院，国家呼吸医学中心临床管理部副主任，

呼吸与危重症学科副主任，

呼吸五区（肿瘤一区）主任，

肿瘤中心主任助理。

在国际上率先提出“重症肺癌”的概念，并提出了“癌肺同治”“ PS评分具有可逆性和波动性”“抗肿瘤药物升降级”的肺癌全程管理理念。

学术任职：
中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员
中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委
中国肺癌防治联盟青委及免疫治疗委员会副主委；
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委及患教委员会委员
广东省胸部肿瘤疾病学会肿瘤危重症专委会主任委员
广东省精准医学应用学会肺癌分会主任委员
广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长
广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委
广东省医师协会肿瘤内科分会副主委

MET扩增和突变NSCLC具有临床诊疗价值，特异性MET-TKI相关研究进展值得关注

周承志教授：近年来，大家对MET异常NSCLC较为关注。虽然MET异常在肺癌中属于低频突变，突变率位列第五位左右，但是在全球和中国庞大的肺癌患者基数情况下，MET异常NSCLC仍然是不容忽视的一大类人群。MET异常的形式一般分为三类，包括较常见的MET过表达和扩增、突变。由于MET过表达目前的临床意义尚未明确，诊疗价值有限，所以现阶段开展的研究主要侧重于MET扩增和突变，其中突变又以14号外显子跳跃突变为主。NSCLC中，MET 14外显子跳跃突变率约为3%，更多见于肺肉瘤样癌（PSC）中，有研究报道突变率为30%左右。针对MET 14外显子跳跃突变NSCLC的治疗，研究显示，使用更为精准的特异性MET-TKI如Savolitinib和Capmatinib，较以往多靶点的克唑替尼，疗效有所提高，不良反应降低。MET扩增方面，可分为原发性和继发性，继发性扩增可见于EGFR和ALK突变的耐药机制，作为EGFR突变的继发耐药机制更为常见。对于这类患者，采取EGFR-TKI联合MET-TKI的策略能够得到非常好的疗效。

总体而言，随着越来越多罕见靶点的发现，患者人群越分越细，这是肺癌精准治疗必须经历的阶段。针对MET靶点，目前已有不少MET-TKI出现，而且MET异常NSCLC患者的绝对数量并不少，因此愈发值得关注。

MET扩增NSCLC领域研究数据盘点，原发性MET扩增的治疗疗效仍有待突破

周承志教授：如前所述，MET扩增可分为原发性和继发性。原发性MET扩增的临床研究方面，GEOMETRY mono-1研究发现Capmatinib单药治疗也有一定的有效率，无论对于经治还是初治的患者，客观缓解率（ORR）约为30%~40%，但是无进展生存（PFS）不是特别长，仅4个月左右，总体疗效还是有限的。

继发性MET扩增主要集中在EGFR突变的继发耐药，也是我们最为关注的一大人群。以Savolitinib的TATTON研究已经报道的B队列和D队列数据来看，既往未经3代EGFR-TKI治疗的患者疗效较经3代EGFR-TKI治疗的患者更佳，ORR达到60%以上，PFS为9~11.1个月，总体上疗效得到了非常好的改善。Capmatinib联合一代EGFR-TKI吉非替尼的研究所得出的结论相对而言稍弱，高水平MET扩增[基因拷贝数（GCN）≥6]患者的ORR为47%，PFS略短，相对来说数据没有Savolitinib的TATTON研究好。还有一个Tepotinib联合吉非替尼的INSIGHT研究，数据也不错，Tepotinib的ORR与对照组化疗对比，分别达到67%对比43%，PFS确实是目前报道出来最长的，达到16.6个月对比4.2个月。总生存时间（OS）也不错，达到37.3个月对比13.1个月。以上是MET扩增NSCLC领域，现在已有的一些研究数据，供大家参考。

3个MET-TKI在MET 14外显子跳跃突变NSCLC领域均有进展，关注疗效同时也应关注安全性

周承志教授：关于MET 14外显子跳跃突变的研究，首先主要来看我们中国的数据。Savolitinib入组了100%的中国患者，也入组了高比例的脑转移患者（24.3%）和PSC患者（35.7%）。初步结果显示，Savolitinib的疗效非常不错，ORR达到49.2%，疾病控制率（DCR）达到93.4%，缓解持续时间（DoR）达到9.6个月。从肺癌的病理亚型来看，其他NSCLC患者和PSC患者都有不错的ORR，分别为48.8%和50%。PSC患者的DoR还没达到，中位PFS为5.5个月。而其他非PSC患者的PFS为9.7个月，较PSC患者稍长。研究对经治和初治患者也进行了分析，初治患者的ORR为54.2%，略好于经治患者的46%；初治患者的DCR达到95.8%，经治患者达到91.9%，差别不是特别大；初治患者的DoR是6.8个月，经治患者目前没有达到。Savolitinib在安全性方面较好，不良反应可控，并且没有报道过间质性肺炎。

除了Savolitinib，另外2个MET-TKI也在MET 14外显子跳跃突变展开研究。Capmatinib的数据总体还是不错的，初治患者的ORR更好一些，达到68%，DCR达96%，PFS达到12.4个月；经治患者的ORR达到41.2%，DCR为78%，PFS为5.4个月。安全性方面，Capmatinib也整体较好，但是4.5%的患者报道发生了间质性肺炎，这是需要关注的。对于任何一个药物，我们既要关注它的疗效，也要关注它的不良反应。以报道的数据来看，Savolitinib和Capmatinib在我们比较关注的间质性肺炎方面的报道是不一样的。

而Tepotinib的VISION研究还入组了使用液体活检检测的MET 14外显子跳跃突变患者，今年的欧洲肺癌大会（ELCC）报道了最新数据。整体人群的ORR达到44.7%，DoR为11.1个月，PFS为8.9个月。初治患者的ORR为44.9%，PFS为8.5个月，经治患者的ORR同样是44.9%，PFS为10.9个月。基本上初治和经治患者的结果在伯仲之间，没有太大差别。安全性方面，需要注意的是，Tepotinib也报道了约4%的患者发生了间质性肺病，甚至报道有致命性的间质肺病导致的呼吸衰竭。

总体来说，3个MET-TKI——Savolitinib、Capmatinib和Tepotinib在治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC方面都能取得一定的疗效，ORR均达到40%~50%，初治患者的ORR最高接近70%，PFS最长可达9~10个月，平均来看也达到了我们对驱动基因突变靶向治疗的预期。MET-TKI相对于化疗具有非常明显的优势，所以在未来的临床实践中，非常期待应用MET-TKI来更好的改善患者获益。

AACR 2021大会Savolitinib多项研究数据公布，MET靶点值得持续关注

周承志教授：过去十年中，我们对EGFR、ALK和ROS1的研究已经得到了非常多的数据，MET方面的数据相对较少，近两三年内迎来了突破。个人认为，今年突破最多的就是Savolitinib的一些研究，在本次AACR上既有口头报道也有Poster，报道了比较多的数据。口头报道摘要号CT024揭示了TATTON研究B队列和D队列接受奥希替尼+Savolitinib的获得性耐药机制。Poster也有好几个Savolitinib相关的研究报道，包括关于检测方法学的探索，Poster摘要号CT127报道了值得关注的一些生物标志物分析结果，如何更好的检测MET改变，比如MET扩增存在拷贝数阈值的问题，以及MET突变选择NGS、FISH还是IHC等等。另外，Poster摘要号CT158，Savolitinib的Ⅱ期研究中通过ctDNA分析来看如何更好的治疗，同样值得关注。

关于MET 14外显子跳跃突变，既往免疫治疗经治的患者的疗效和相关机制也值得进一步探索。无论如何，对于MET突变，未来都值得我们不断关注，既要在原发NSCLC中通过NGS这种大Panel检测去发现这一类驱动基因，让患者从一开始的治疗中获益，也要想办法在一些常见的EGFR和ALK突变耐药过程中明确出现的MET扩增，通过联合MET-TKI的策略让患者得到更大的获益。目前，临床已经进入免疫治疗时代，我们首先必须将这些具有可靶向的驱动基因突变的患者筛选出来，让他们在更早的时候从靶向治疗中获益，这样就可以避免驱动基因突变患者使用免疫治疗效果不好，甚至导致严重不良反应的情况。因此，如何在治疗初期将驱动基因阳性患者尽可能筛选出来，也是我们值得探索的方向。

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-Shelley