2021年3月31日——再鼎医药宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准擎乐®（瑞派替尼片）的上市申请，用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种及以上酪氨酸激酶抑制剂的晚期胃肠间质瘤（GIST）成人患者。此次获批，一举终结了国内四线治疗无标准的困局，擎乐®成为在华首个获批上市的GIST四线治疗药物，为广大晚期G患者带来更多选择和希望。
晚期GIST治疗现状如何？
继发耐药不容乐观
胃肠间质瘤（GIST）是消化道最常见的间叶源性肿瘤，发病率约为1/10万[1]。主要由编码KIT或PDGFRA激酶的基因突变所驱动[2]。
伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分别是GIST的标准一、二、三线治疗药物。作为传统的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼均设计为与激酶的ATP结合区竞争性结合，阻止激酶磷酸化和活化，药物抑制作用受ATP浓度的影响；而继发突变主要导致激酶的ATP结合区或活化环的结构发生改变，使TKI不能与激酶的ATP结合区结合，即发生耐药[2-3]。
而对于晚期患者而言，一线伊马替尼治疗进展患者即存在多个耐药突变位点，二、三线治疗进展患者，基因突变更加复杂，单一作用靶点的药物很难有效抑制肿瘤细胞的增殖，多线治疗进展的GIST患者基因突变存在高度异质性，都是造成肿瘤快速耐药的重要原因[4-7]。基于此，晚期GIST患者治疗形势严峻，急需新的治疗药物。
不同TKI针对不同外显子的敏感性
谁能打破GIST耐药困局？
瑞派替尼横空出世
瑞派替尼是目前全球唯一的酪氨酸激酶“开关控制”抑制剂，不同于其他TKI作用在ATP结合区，瑞派替尼独特地作用在开关口袋和活化环，一方面它占据开关口袋，阻止活化环进入开关口袋，另一方面它与活化环形成了各种稳定的化学结构，药物抑制作用不受ATP浓度或继发突变（ATP结合区或活化环）的影响，并且精准抑制KIT和PDGFRA的多种突变[3]。瑞派替尼适用于已经接受过3种或以上TKI（包括伊马替尼）治疗的晚期GIST成人患者（适用于任何突变的患者，包括：KIT、PDGFRA、野生型），打破了晚期GIST的耐药困局[8]。
瑞派替尼崭新作用机制
随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期注册临床研究INVICTUS结果已经肯定了瑞派替尼用于≥4线晚期GIST患者的临床获益[9]。INVICTUS纳入来自12个国家29所医院的129例晚期GIST且至少接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗后疾病进展或不耐受的成年患者，2∶1随机分为瑞派替尼150mg/d（n=85）和安慰剂（n=44）治疗。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）及安全性等[9]。
INVICTUS研究结果显示，瑞派替尼有大幅的PFS获益和广泛的安全性：瑞派替尼组中位PFS 6.3个月，安慰剂组1.0个月（P＜0.0001），显著降低84%的疾病进展或死亡风险；ORR在瑞派替尼组为11.8%，安慰剂为0.0%；中位OS在瑞派替尼组尚未达到，安慰剂组6.3个月，显著降低58%的死亡风险[9-10]。瑞派替尼显著降低各种类型基因突变患者的疾病进展风险[11]。
瑞派替尼组中位PFS 6.3个月vs安慰剂组1.0个月（P<0.0001）
不同继发基因突变类型亚组PFS获益的HR
安全性方面，瑞派替尼治疗相关不良事件多为1~2级，瑞派替尼与安慰剂的3/4级不良事件总发生率相似；在瑞派替尼组和安慰剂之间，由于不良事件而引起的剂量调整率相似[9,12]。
瑞派替尼地位如何？
国内外权威指南标准治疗方案
基于四线治疗的显著临床获益，瑞派替尼被最新NCCN（2021 v1）指南作为Ⅰ级推荐的四线标准治疗，我国2020年8月首版的《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》中也推荐瑞派替尼为伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼三线治疗失败后GIST的唯一具有1A类证据的Ⅰ级推荐药物。目前，瑞派替尼还获得了美国食品药品监督管理局、加拿大卫生部和澳大利亚药品管理局的批准，用于晚期GIST患者四线治疗。
总的来说，瑞派替尼靶向KIT开关口袋和活化环的双重作用机制，打破了晚期GIST治疗的严峻形势和耐药困局。擎乐®的获批，为临床医生提供了新的治疗选择，为GIST患者获得更长的生存时间和更好的生命质量带来了可能。
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