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【CSCO抗淋巴瘤联盟巡讲-天津站】源于本源，创新不止-CD 19 CAR-T瑞基奥仑赛中国注册临床研究结果解读

2021年03月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年3月27日，“2021年CSCO抗淋巴瘤联盟巡讲——天津站”于美丽的滨海城市天津隆重召开。本次会议特邀淋巴瘤领域知名专家，齐聚一堂，解读CSCO淋巴瘤诊疗指南，探讨诊疗实际问题，分享淋巴瘤靶向治疗、免疫治疗新进展，促进规范化诊疗，造福更多患者。会议期间，中国医学科学院血液病医院邹德慧教授结合临床研究详细解读了由药明巨诺公司自主研发的CD19的CAR-T瑞基奥仑赛（Relma-cel）的结构设计、工艺平台、质控体系和疗效安全性。

邹德慧

主任医师，教授

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任医师，中心主任助理
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国老年医学会血液学分会常委
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会肿瘤重症医学专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组副组长
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会淋巴瘤生物治疗学学组副组长
中国骨髓瘤研究联盟会员
《中华血液学杂志》审稿专家

CAR-T细胞疗法为复发难治血液肿瘤患者带来新希望

免疫治疗被认为是继手术、放疗、化疗之后的第四大癌症治疗方法¹。以嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（CAR-T）为代表的癌症免疫治疗被Science评为2013年度“十大科学突破”之首²。

CAR-T疗法是通过基因工程技术于T细胞表面表达CAR融合蛋白，CAR胞外抗原识别区能够特异性地识别肿瘤抗原，并将信号传入胞内激活T细胞，实现增殖和靶向杀伤肿瘤细胞的作用。对传统治疗（化疗、手术、放射治疗）束手无策的患者, CAR-T疗法表现出了突破性的疗效。

但是，CAR-T细胞疗法由于特殊的结构设计及生产工艺使产业化面临挑战：1）CAR-T细胞均为活性细胞，无法灭菌；2）生产工艺的稳健性和一致性较难控制；3）小批量、多批次的生产模式限制了CAR-T产品的产业化规模。

瑞基奥仑赛（Relma-cel）：优异的结构设计和工艺平台以及严格的质量控制体系，保证产品稳定性、一致性和有效性

瑞基奥仑赛（Relma-cel）是药明巨诺在美国JUNO公司Liso-cel工艺平台基础上自主研发的一款自体CAR-T产品。瑞基奥仑赛采用T细胞纯化、冻存、慢病毒载体、动态扩增等先进且成熟的生产工艺和技术，避免人为操作产生的误差以及生产流程中造成的污染，确保高制备成功率（II期临床研究100%生产成功率），从而保证了产品质量的稳定性和一致性。

瑞基奥仑赛（Relma-cel）使用4-1BB作为共刺激域。在一些体内外研究中证实使用4-1BB作为共刺激域的CAR-T细胞，相较于CD28共刺激域的CAR-T细胞，在体内续存时间更长^3,4，带来更持久的疗效，且安全性更有优势。

同时，瑞基奥仑赛（Relma-cel）拥有严苛的质量控制标准。其中，T细胞纯度、CAR-T细胞比、活细胞数及细胞活率以及细胞杀伤特异性裂解率等质控标准均较优。

针对自体细胞产品的挑战，瑞基奥仑赛（Relma-cel）拥有严苛的质量控制标准，生产过程中明确关键控制点，制定合理的控制策略。同时，采用全程自动化、封闭的工艺以及分段的生产工艺从而带来灵活高效的排产，从而确保工艺的稳健性和成功率。

RELIANCE研究⁵更好的注册临床数据为更多的中国R/R DLBCL患者带来新选择

瑞基奥仑赛（Relma-cel）关键性临床（RELIANCE）II期研究结果已于2020年ASH大会公布，研究针对69例患者进行了筛选，其中59例复发/难治性（R/R）大B淋巴瘤（LBCL）患者成功入组并接受了瑞基奥仑赛治疗，中位年龄为56.0岁（18~75）。患者随机接受两种不同剂量瑞基奥仑赛治疗（分别为100×10⁶或150×10⁶CAR-T细胞）。主要终点为研究者评估的3个月客观缓解率（ORR），次要终点为研究者评估的最佳缓解率（BOR）、研究者评估的3个月完全缓解率（CRR）、不良事件（AE）、疾病控制率（DOR）、总生存（OS）、无进展生存（PFS）等。

数据截至2020年6月17日，在58例可评估有效性的患者中，6个月时ORR为75.9%（95% CI，62.8 ~ 86.1），CR为51.7%（95% CI，38.2 ~ 65.1）；3个月时ORR（主要终点）为60.3%（95%CI：46.6%，73%），CR率为44.8% （95%CI：31.74%，58.46%）。

患者首次达CR的中位时间为0.95个月，且70%的CR患者在1个月内达到CR。中位随访时间为8.9个月，目前尚未达到中位OS。中位PFS和DOR分别为7.0个月(95%CI：5.5～NA)和8.0个月(95%CI: 5.09～NA)。55例有基线和治疗后至少一次影像学评估的患者，SPD最优变化的均值较基线平均降低74.7%。其中，42例（76.4%）患者SPD较基线下降>50%。

安全性分析显示，在59例接受治疗的患者中，28例患者（47.5%）出现了不同等级的细胞因子释放综合征（CRS），12例患者（20.3%）出现了神经系统毒性（NT）；≥3级CRS发生率仅为5.1%，≥3级NT发生率仅为3.4%，未发生药物相关性死亡事件。

RELIANCE试验是首个使用中国制造的，符合临床研究生产标准的CAR-T产品临床研究，也是目前入组中国患者最多的CAR-T注册临床研究。与在美国和欧盟获批的其他特异性CD19 CAR-T药物相比，瑞基奥仑赛显示了类似的初步缓解率，且在接受既往重度治疗且风险较高的R/R LBCL患者中的安全性可能会更好。

张会来教授期许瑞基奥仑赛尽快获批上市，惠及更多患者

张会来

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长

邹德慧教授做完精彩报告之后，天津医科大学附属肿瘤医院张会来教授对瑞基奥仑赛进行了详尽点评。张会来教授表示，近年来国内外CAR-T研究开展得如火如荼，多项研究显示靶向CD19 CAR-T治疗在DLBCL中展现出巨大的临床应用前景。尽管在中国已经开展了约上百项CAR-T细胞治疗的临床试验，但目前尚无CAR-T细胞产品在中国获批上市，亟需有效的、安全的CAR-T产品上市。

整体而言，CAR-T细胞治疗的疗效和安全性保障、制备工艺及流程的完善性、服务团队的专业性以及价格是备受临床关注的问题。而作为我国自主研发的以CD19为靶点的CAR-T产品，瑞基奥仑赛具备高度自动化制备工艺，保证产品的一致性；同时，在工艺过程中拥有独特的冻存步骤，可以提高治疗的便利性。结合RELIANCE研究的最新数据，瑞基奥仑赛与在美国和欧盟获批的其他特异性CD19 CAR-T细胞产品相比显示出了类似的初步缓解率，在接受既往重度治疗且风险较高的R/R LBCL患者中的安全性较好。总之，瑞基奥仑赛对疾病缓解率较高，安全性较好。希望此产品能尽快获批上市，上市后进一步开展大规模的真实世界研究，总结出更多的疗效及安全性数据以及使用经验，尽早惠及中国淋巴瘤患者。

参考文献

1. McCune JS. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(4):540-544.

2. Couzin-Frankel, J. Cancer Immunotherapy. Science,2013. 342(6165): 1432-1433.

3. Kawalekar OU, et al. Immunity. 2016;44(2):380-390.

4. Long AH, et al. Nat Med.2015;21(5):581-590.

5. Zhu J, et al. ASH 2020. Abstracts 1186

责任编辑：Amiee
排版编辑：Hannah