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JITC刊发中国探索：西达本胺助力免疫治疗开辟STS治疗新思路

2021年03月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，中山大学肿瘤防治中心张星教授团队、张翼鷟教授团队和北京积水潭医院牛晓辉教授团队的最新合作研究成果在国际肿瘤学知名期刊Journal for Immunotherapy of Cancer (JITC，IF=10.252 )发表，阙旖，张小龙为论文的共同第一作者。该研究首次证实了表观调控药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺联合PD-1抑制剂特瑞普利单抗是治疗软组织肉瘤的潜在重要策略，这一中国创新方案为临床软组织肉瘤（STS）的治疗开辟新思路。

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张星

教授、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心

生物治疗中心/黑色素瘤与肉瘤内科科主任
中国抗癌协会肉瘤专业委员会化放疗学组组长
广东省抗癌协会肉瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会常务委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专委会委员
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
广东省医师协会骨肿瘤医师分会常务委员
广东省细胞生物学会副理事长
广东省抗癌协会生物治疗专委会常务委员
广州抗癌协会肿瘤支持与康复治疗专业委员会副主任委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会委员
广东省医师协会肿瘤防治专委会肿瘤生物治疗委员会副主任委员

STS诊疗现状，难治、预后差，免疫检查点抑制剂治疗反应率低

软组织肉瘤是一类来源于间叶组织异质性很高的恶性肿瘤。发生转移的STS预后较差，总生存期（OS）仅为12~19个月。在早期诊断为STS的患者中，超过40%的患者在接受手术和放疗后会出现转移。开发新型有效治疗方法，用于无法接受化疗或靶向治疗的STS患者以改善其生存率，成为必要的临床需求。

免疫检查点抑制剂为癌症治疗的新方法，已在多种癌症患者中显示出临床疗效。但PD-1抑制剂在STS患者中应答率较低。SARC028研究中利用PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗晚期STS，在某些亚型中取得了令人鼓舞的结果，但总的客观缓解率仅为18%（7/40）。在另一项多中心、随机Ⅱ 期研究（Alliance A091401）研究中，纳武利尤单抗治疗38例转移性STS患者总有效率仅为5%。因此，确定一个合理的组合策略以提高免疫检查点治疗的有效率仍然是一个新的挑战。

另辟蹊径，HDAC调节联合免疫治疗STS，惊喜不断

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）介导多种组蛋白的翻译后乙酰化，是基因表达调控的关键介质。几种HDAC抑制剂已被美国FDA批准用于治疗血液系统恶性肿瘤。西达本胺是国内唯一获批上市的新型亚型选择性HDAC抑制剂，用于治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤和晚期乳腺癌。据报道，HDAC抑制剂除了对癌细胞有选择性的细胞毒作用外，还能增强PD-1抑制剂的疗效以及调节机体的免疫反应。本研究首次在基础和临床上证实了西达本胺能够增强PD-1抑制剂的治疗有效性。

研究简介

研究纳入了11例经全外显子测序（WES）的脂肪肉瘤患者，这些患者中有8例（73%）患者HDAC基因家族基因拷贝数存在高频扩增，与肿瘤基因组图谱数据库（TCGA）中257例肉瘤患者的基因样本扩增发生率（76.65%）基本一致。研究者利用TCGA数据库中的263名肉瘤患者的数据进行了验证。分析结果表明HDAC1 ，HDAC2 及HDAC3的I型HDAC基因mRNA表达量的升高和STS患者的不良预后存在显著相关性（p<0.05）；同时，研究者还分析了其研究中心的49例肉瘤患者，结果表明HDAC1 、HDAC2基因mRNA表达量的升高和STS患者的更低的总生存率显著相关（p<0.05）。由此可见，HDAC基因家族在STS患者存在高频扩增，且I型HDAC基因表达和STS患者较差的临床预后存在相关性。

本研究通过体外实验和动物实验对西达本胺联合PD-1抑制剂治疗机制进行了探讨。体外研究发现，西达本胺可抑制I型HDAC表达并增强组蛋白乙酰化，可以抑制STS细胞增殖生长，提高MHC I型基因以及PD-L1的表达。进一步研究发现，西达本胺是通过激活转录因子STAT1增加PD-L1基因的组蛋白乙酰化，从而提高PD-L1的表达。此外，在肉瘤细胞系小鼠肿瘤模型中，西达本胺联合PD-1抑制剂用药组可显著抑制肿瘤生长并改善小鼠的生存预后。进一步研究发现，联合用药可以改善肿瘤微环境的免疫抑制状态（肿瘤浸润淋巴细胞比值显著增加，IFN-γ分泌增加，MDSCs数量显著减少）。

研究团队进一步评估了西达本胺联合特瑞普利单抗在晚期肉瘤患者中的有效性和安全性。研究纳入7例晚期STS患者，采用西达本胺（30 mg/d，q2w）联合特瑞普利单抗（240 mg，q3w）方案治疗，40周随访结果显示，客观缓解率（ORR）达42.9%，疾病控制率（DCR）达71.4%。其中，3例患者达到部分缓解（PR），2例患者病情稳定（SD），2例患者疾病进展（PD），详见表1。治疗中患者不良反应可耐受，未出现治疗中断。此外，进一步分析发现PR患者伴有I型HDAC基因的拷贝数增加（详见图1），提示该联用方案可能对于I型HDAC基因拷贝数增加的患者疗效较好。

表1. 患者疗效

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图1. 部分缓解（PR）患者影像学改变

综上所述，HDAC抑制剂联合PD-1单抗用于治疗STS是一种十分具有前景的治疗新策略，可以进一步提高STS患者免疫治疗的疗效。

专家点评

最近的临床研究表明，以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在黑色素瘤治疗中有很好的应用前景，但在软组织肉瘤的治疗进展较为缓慢。总体来讲，PD-1抑制剂治疗肉瘤疗效不佳，免疫检查点抑制剂有望与其他药物联合使用以增强肉瘤的免疫治疗疗效。

已有多项研究报道，HDAC抑制剂增强细胞抗肿瘤免疫反应的作用。HDAC抑制剂的作用包括增加NK和CD8+T细胞的数量和细胞毒性，调节Foxp3+的浸润。HDAC抑制剂可以增加肿瘤相关抗原的表达和免疫相关通路的活性，从而增强T细胞的抗肿瘤反应。在细胞核中，组蛋白乙酰化和组蛋白去乙酰化处于动态平衡，共同调节基因表达和沉默。HDACs调节下游抑癌基因的沉默以促进肿瘤的发展。

然而，HDAC基因在恶性肿瘤中的扩增尚不清楚。在本研究中，通过WES结合靶向药物基因筛选方法，发现在STS中存在高频扩增的HDAC基因家族。通过研究团队中的患者队列以及TCGA数据库的样本，发现I类HDACs（包括HDAC1、HDAC2和HDAC3）的高表达与肉瘤患者的不良预后相关。

西达本胺是我国自主研发的首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，选择性抑制I类HDAC中的1、2、3亚型和IIb类的10亚型。我们的研究发现，西达本胺可以在体内外诱导肉瘤细胞系PD-L1的表达。进一步通过动物实验对HDAC抑制剂西达本胺联合PD-1抗体治疗的研究发现，肿瘤浸润CD8+T细胞显著增加，这对增强抗肿瘤免疫作用至关重要。此外，髓系抑制细胞（MDSCs）是介导免疫检查点抑制剂耐药的关键免疫细胞亚群，而联合方案能够显著减少MDSCs数量。初步的临床研究结果也显示了联合治疗的有效性，不良反应可耐受。

软组织肉瘤是一类具有高度异质性的肿瘤，具有50多种亚型，HDAC抑制剂联合PD-1抑制剂在何种肉瘤亚型敏感仍然是重要的研究方向。因此，我们开展的西达本胺联合PD-1抑制剂治疗晚期标准治疗失败软组织肉瘤Ⅱ期临床试验也在进行中。但不难预见，以西达本胺为代表的HDAC抑制剂与PD-1/PD-L1类药物的联合为临床软组织肉瘤（STS）的治疗开辟新思路。

责任编辑：Yoly
排版编辑：Frank