临床对于转移性HR+/HER2- 乳腺癌的治疗已经进入“CDK4/6i时代”。而真实世界中临床用药经验也逐步丰富。由于CDK4/6抑制剂特殊的作用机制，能够在给患者带来满意疗效的同时还能够凭借可靠的安全性，让患者免除不良反应的困扰。本文将1例HR+/HER2-初诊Ⅳ期肝、骨转移乳腺癌患者的治疗经历，分享通过CDK4/6抑制剂哌柏西利的治疗获得长期疗效的应用经验。在获得理想疗效的同时，患者仍正常工作，目前无进展生存已经达到28个月，再次证实CDK4/6抑制剂哌柏西利在保证疗效的同时具有非常可靠的安全性，不影响患者生活质量。
中国科学技术大学附属第一医院
安徽省立医院西区 安徽省肿瘤医院
肿瘤内科 主治医师 医学硕士
主持院内青年基金一项
发表SCI论文数篇，并获得安徽省自然科学优秀论文二等奖
擅长乳腺癌及消化道肿瘤的规范化诊疗
副教授/副主任医师
1997 年、2000 年和2003 年分别获得安徽医科大学医学学士
安徽医科大学生物化学与分子生物学理学硕士和复旦大学肿瘤学博士学位
2003-2018 安徽合肥安徽医科大学第一附属医院肿瘤科担任副主任医师
2016.10-2018.1英国伦敦帝国学院St Mary Hospital/Hammersmith Hospital高级访问学者
现任中国科学技术大学第一附属医院
安徽省肿瘤医院副教授
研究兴趣是多种癌症的呼气诊断和肿瘤的生物治疗，尤其擅长胃肠道癌，肺癌和乳腺癌的诊断和治疗、临床试验、肝肺肿瘤组织活检和输液港植入术。主持国家自然科学基金面上基金一项和省厅课题3项,国家自然科学基金国际合作项目合作单位负责人。在ACS Nano、Int J Cancer 和Br J Cancer等国际期刊发表 多篇论文。其中Br J Cancer发表的胃癌呼气诊断论文以及ACS Nano发表的新冠肺炎呼气诊断论文被BBC等国内外媒体报道。任Frontiers in Oncology 和Frontiers in Pharmacology的审稿编辑
病例介绍
基本情况：
患者女，48岁。主诉因“确诊右乳癌伴肝骨多处转移1年余”入院。
现病史：2018年3月因腰痛在安医行MRI示骶骨占位，坐骨神经受压。2018年4月北大人民医院PET-CT示：右侧乳腺、肝脏、右侧腹壁及骶骨多发FDG代谢增高灶，首先考虑右侧乳腺癌伴肝脏、右下腹壁及骶骨转移。
治疗过程：
1、手术治疗：
①因患者疼痛明显。2018年4月16日在北京某医院全麻下行“腹主动脉球囊临时阻断术+骶骨肿瘤后路切除内固定术”。
②术后病理：结合免疫组化结果符合乳腺癌骨转移。
③免疫组化ER 60%+、PR 80%+、HER2 (2++)、Ki67: 30%+。HER2 （FISH未扩增）。
初步诊断：右乳癌，IV期，肝转移、骨转移；分子分型：Luminal B（HR+/HER2-）
2、一线治疗：
2018年5月17日—2018年9年15日，因疾病进展较快，予以行“吉西他滨+紫杉醇”方案一线化疗6疗程，期间影像学评估SD。2018年11月06日行去势手术。此时，恰逢CDK4/6抑制剂哌柏西利在中国刚刚上市，临床可及，遂于2018年11月16日行CDK4/6抑制剂哌柏西利联合氟维司群方案治疗。第三次疗效评估开始达到最佳疗效PR。
a. 不良反应：患者治疗过程中出现中性粒细胞缺乏，Ⅱ度血小板减少，逐步减量为75 mg。
b. 疗效评价：根据RECIST1.1实体瘤疗效评价标准评估疗效，每2个疗程评估一次疗效。
i. 2019年1月第一次评效SD（病灶有缩小）；
ii. 2019年3月第二次评效SD（病灶有缩小）；
iii. 从第三、四次评效PR。肝脏主要病灶基线大小分别为19 mm与30.4 mm，2020年5月复查CT，19 mm病灶消失，30.4 mm病灶则缩小至16.57 mm。
iv. 2020年11月与2021年2月，患者再次进行复查并评估疗效，结果显示病灶较前相仿，无显著增大，患者病情平稳。疗效评估结果持续PR。
患者目前已用药28个月，治疗期间，患者不仅疗效维持满意，还能够正常上班工作，回归正常生活。CDK4/6抑制剂哌柏西利联合方案抗肿瘤不仅能够带来好的疗效，还能够保证患者的生活质量。
图1.2018年11月、2019年1月的CT复查结果
图2. 2019年3月、2019年7月的CT复查结果
图3. 2019年11月、2020年3月的CT复查结果
图4. 2020年5月CT复查结果
图5. 2020年11月CT复查结果
图6. 2021年2月CT复查结果
专家点评
中国科学技术大学附属第一医院
主任医师，教授，博士生导师，江淮名医
中科大附一院肿瘤学科建设委员会主任
肿瘤教研室主任
安徽省肿瘤医院副院长
药物临床研究机构执行主任
安徽省肿瘤质量控制中心副主任
国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员
中国医师学会肿瘤学分会委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
中国临床肿瘤协会（CSCO）肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委
安徽临床肿瘤学会候任理事长
安徽省抗癌协会副理事长
中国临床肿瘤协会（CSCO）免疫专家委员会委员等
安徽省医学会乳腺病分会侯任主任委员
安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员
对于复发转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019年版）》推荐的一线治疗方案是以内分泌治疗和CDK4/6抑制剂为基础的联合方案；在方案选择过程中需要考虑多方面的因素。本例患者出现肝转移、骨转移等远处转移，在一线治疗过程中选择了CDK4/6抑制剂哌柏西利联合方案治疗，获得并维持较为满意的疗效。在治疗过程中，通过对CDK4/6抑制剂哌柏西利进行合理的剂量调整，让患者能够维持治疗并不受不良反应的影响。目前患者能够回归工作，回归社会，侧面反映CDK4/6抑制剂哌柏西利联合方案抗肿瘤治疗不影响患者生活质量。
1. Luminal B型晚期乳腺癌通过CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗获得疗效并在较高生活质量的前提下长时间维持
本例患者具有较多肝脏转移并伴有骨转移，未出现内脏危象。既往PALOMA-2研究[1][2]评估了CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑对于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床疗效。研究结果显示，哌柏西利联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组患者的中位PFS分别为27.6个月和14.5个月（HR = 0.563，95%CI 0.461-0.687，P < 0.0001）。而对内脏转移亚组的分析结果显示，两组患者的PFS分别为19.3个月和12.3个月（HR = 0.62，95%CI 0.47~0.81，P < 0.0005）。在这项研究中，对于肝转移患者，两组患者中位PFS分别达到13.7个月和8.4个月（HR = 0.62，95%CI 0.41~0.95，P < 0.05）。
图7. PALOMA-2研究肝转移亚组分析
本例患者初诊时CDK4/6抑制剂哌柏西利并未上市，临床不可及。结合患者既往未接受过其他内分泌治疗方案，适逢CDK4/6抑制剂哌柏西利在中国上市，患者很快用上了CDK4/6抑制剂哌柏西利+内分泌治疗的方案进行维持治疗，从第三次疗效评估开始即达到PR，并持续获益中，PFS达28个月。
2. CDK4/6抑制剂靶向治疗替代化疗，让年轻绝经前患者从一线靶向联合内分泌治疗中获益
2019年ASCO年会报道了Ⅱ期Young Pearl研究（KCSG-BR 15-10研究）[4]，旨在绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者中，对比哌柏西利联合依西美坦和GnRH激动剂与卡培他滨方案。这是一项前瞻性随机多中心研究，允许患者既往接受过一线化疗。患者随机分配接受CDK4/6抑制剂联合方案（哌柏西利+依西美坦+ GnRH 激动剂）或化疗（卡培他滨），主要终点为PFS。2016年—2018年，研究在14个中心入组189例患者，化疗组或内分泌组分别为92例。在中位随访14个月后，哌柏西利联合内分泌治疗组的疗效显著优于卡培他滨，中位PFS分别为19个月和11.3个月（HR = 0.643；95%CI 0.415~0.999；P = 0.0493）。这一研究显示，在绝经前ER阳性晚期乳腺癌患者中，哌柏西利+依西美坦+OFS相比于卡培他滨可以带来有临床意义的PFS获益。所以本例患者在CDK4/6抑制剂哌柏西利临床可及后即使用靶向治疗替代化疗获得较好的疗效，获益匪浅。
3. CDK4/6抑制剂哌柏西利临床应用中安全性可耐受
CDK4/6抑制剂哌柏西利在临床应用广泛，临床确实会面临安全性管理的问题。哌柏西利的毒副反应主要是中性粒细胞减少，但是严重的3/4级中性粒细胞减少发生率较低，患者感染风险并不高。结合临床试验，可以根据中性粒细胞减少程度及中性粒细胞减少发生时间进行剂量调整。尽管需要进行剂量调整，但2017年ESMO年会报道的一项研究分析[3]显示，根据剂量调整方案减量的患者PFS与未减量患者获益并无显著性差异。该病例初诊Ⅳ期患者治疗过程中出现中性粒细胞减少，Ⅱ度血小板减少，逐步减量为75 mg。但患者仍然获得非常好的疗效，进一步证实即使患者因为不良反应剂量减少，并不影响哌柏西利的疗效。
综合来看，对于Luminal B型（HR+/HER2-）转移性乳腺癌患者，临床上需要综合考虑复发肿瘤负荷、内脏转移情况、患者临床症状严重程度以及身体耐受性等多项因素，制定个体化的治疗方案。本例患者在CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗方案的应用均获得疗效并持续。均给临床非常重要的启示，值得借鉴。
[1]. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;375(20):1925–1936.
[2]. Im SA, Mukai H, Park IH, et al. Palbociclib Plus Letrozole as First-Line Therapy in Postmenopausal Asian Women With Metastatic Breast Cancer: Results From the Phase III, Randomized PALOMA-2 Study. J Glob Oncol. 2019;5:1-19.
[3]. A randomized phase II study of palbociclib plus exemestane with GnRH agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer (KCSG-BR 15-10, NCT02592746). Presented by Yeon Hee Park at 2019 ASCO Annual Meeting.
[4]. Dieras V, Harbeck N, Joy AA, et al. PALOMA-2: Neutropenia patterns in patients with estrogen receptorpositive/human epidermal growth factor receptor 2negative first-line advanced breast cancer receiving palbociclib plus letrozole. Paper presented at: 42nd Congress of the European Society for Medical Oncology; September 8–12, 2017; Madrid, Spain.
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