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【JAMA Surgery】优化辅助治疗：基于基因组学-病理学的肺腺癌术后复发风险预测模型

2021年03月17日

编译：肿瘤外科资讯

来源：肿瘤外科资讯

为降低肺癌的术后复发，临床通常选择对患者进行辅助治疗。然而，目前辅助治疗方案的制定尚无成熟、系统化的参考标准。肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）手术切除后辅助治疗方案的选择仅能够参考患者的TNM分期，基因组相关因素和高危临床病理因素均未被纳入。诸多科研团队开始尝试构建与复发风险因素相关的预测体系，期以更加精准地识别需要辅助治疗的人群，选择更加合适的辅助治疗方案。近日，一篇发表于《美国医学会杂志·手术》（JAMA Surgery），题为“A Genomic-Pathologic Annotated Risk Model to Predict Recurrence in Early-Stage Lung Adenocarcinoma”的文献，介绍了一种用于早期肺腺癌复发预测、基于基因组学-病理学的风险模型，或可在未来投入临床实践，为肺癌人群的术后复发监测及辅助治疗提供指导。

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研究背景

早期非小细胞肺癌（non–small cell lung cancer，NSCLC）在完全切除（R0）后有一定几率会复发，其中淋巴结阴性的患者复发率约为13%~23%，TNM分期达到N1的病例复发率则更高。大多数复发（80%）发生在切除术后2年内，且通常发生在较远端的部位，5年生存率仅有30%。虽然以顺铂为基础的辅助化疗，可以提升较大肿瘤和淋巴结阳性患者的无复发生存期（relapse-free survival，RFS），但在总体生存上取得的改善依然十分有限，大多数患者没有获益。当前NCCN对于制定辅助治疗方案的建议完全依赖于TNM分期标准，并未建立参考患者具体遗传情况及临床病理特征等因素的评估方法。

最近有研究表明，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗对比传统的双重化疗，能够更好地改善EGFR突变的肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）患者RFS水平。此外，免疫疗法在早期NSCLC辅助治疗中的作用日益显现。辅助治疗的逐步优化与新型疗法的引入，都意味着临床需要更先进的技术手段，以识别术后高风险复发的患者，及制定更合适的辅助治疗方案。

广泛的下一代测序（next-generation sequencing，NGS）技术已经越来越多地投入到临床治疗的应用中，其可协助确定晚期NSCLC对系统治疗的反应，识别相关的可操作突变或基因组决定因素。然而，NGS在手术切除的早期NSCLC中的作用则鲜为人知。对于已经接受切除治疗的早期NSCLC患者来说，复发才是影响生存的决定因素，而非对治疗的反应；故而如何利用NGS确定这类人群的复发风险、建立适配临床治疗的复发预测模型，有待学界的进一步的探索。

本研究覆盖了具备高风险临床病理因素、疾病分期为I至III期、已接受完全切除手术的LUAD患者，并对其进行了前瞻性队列观察。研究旨在区分识别肿瘤基因因素与复发相关因素，实现准确地对相关患者复发风险进行分层；通过计算机学习和发展预测模型（PRecur）来确定基因因素与临床病例特诊的整合是否能够更好地预测复发风险，并将该模型与现行的TNM评估系统作出比较。

研究设计

这项前瞻性队列研究共纳入2008年1月1日~2017年12月31日期间在某大型癌症中心接受治疗的426名患者的连续样本。具体入选标准包括：I至III期LUAD，已接受完整的手术切除治疗，具备广泛的下一代测序数据以及与之相匹配的临床病理数据，未进行过新辅助治疗。随访按照NCCN指南进行，数据分析从2014年持续至2018年。

研究终点包括使用Kaplan-Meier法估计的RFS，以及通过Cox比例风险回归建立的临床病理因素、基因组改变和RFS之间的联系。使用log-rank检验进行组间比较。考虑到基因改变频率至少为1%（n = 47），通过背景基因组因子进行调整，包括肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）、基因组改变分数（fraction of genome altered，FGA）以及全基因组倍增。使用Mann-Whitney或Kruskal-Wallis检验评估TMB/ FGA与侵袭性病理特征之间的关系。

创建PRecur预测模型整合基因组和临床病理因素，使用梯度推进的生存回归来进行风险分组和预测RFS。采用和合概率估计（concordance probability estimate，CPE）评估PRecur模型的预测能力；采用癌症基因组图谱（TCGA）对PRecur预测模型进行外部验证。

研究结果

共有426例患者符合本研究的纳入标准，中位随访2.52年[四分位数范围（IQR），2.08~3.14]，中位接受手术年龄为69岁（IQR，62~75）。286名患者（67%）为女性，140名患者（33%）为男性。318名患者（75%）为病理分期为I期。共出现75例（18%）复发，其中有57例（76%）为远端复发。

关联分析显示，SMARCA4基因[临床病理调整的风险比（HR），2.44；95%置信区间（CI），1.03~5.77；P=0.042]、TP53基因（HR，1.73；95%CI，1.09~2.73；P=0.02）以及FGA（HR，1.03；95%CI，1.10~1.04；P=0.005）分别与RFS独立相关。

在预测RFS的水平方面，PRecur预测模型优于基于TNM的模型[CPE，0.73 vs 0.61；差值，0.12 （95%CI，0.05~0.19）；P<0.001]。为了验证PRecur预测模型，将PRecur应用于TCGA LUAD数据集（n=360），结果显示风险组实现明确分离（log-rank统计量，7.5；P=0.02），达成了外部验证。

研究总结

既往鉴别LUAD完全切除后复发风险增加的患者仅依赖于肿瘤大小和淋巴结的受累情况，未参考肿瘤基因组学和临床病理变量。在该研究中，研究者发现早期LUAD中KRAS突变肿瘤比例更高，晚期LUAD中TP53突变和RET/ROS1/ALK融合更为显著，提示肿瘤进化过程中存在异质性驱动突变。TMB和FGA在晚期LUAD中显著升高，证实在晚期疾病中存在更多的突变和拷贝数畸变。既往研究报道，TP53突变发生在40%至50%的LUAD患者中；SMARCA4蛋白作为SWI/SNF染色质重构复合体的催化亚基，其缺乏与非小细胞肺癌的不良预后相关。而该研究的结果显示，FGA水平以及SMARCA4基因和TP53基因的改变都与RFS恶化独立相关，即使在调整了与RFS相关的临床病理因素之后仍表现出显著相关性。因此，对肿瘤基因组学及临床病理特征进行综合考量，能够优化早期LUAD外科切除术后的风险分层及复发预警。

此外，利用统计机器学习工具整合基因组和临床病理数据，研究团队还创建了PRecur预测模型，实现了比TNM分期标准更佳的预测能力，并通过TCGA LUAD数据集进行了外部验证。研究团队认为，类似于PRecur这样的肿瘤基因组和病理风险模型，结合循环肿瘤DNA分析，可以提供术后复发的最佳风险评估。更加精准的复发风险识别将有助于筛查辅助治疗候选人群，制定个性化辅助治疗方案，以推广及改进辅助治疗在临床中的应用。

当然，这项研究也存在一定的局限性，包括复发事件数量有限，中位随访时间较短、仅有2.5年等，未来可通过更大样本及更长随访时间的研究对结果进行核验。另外，尽管PRecur外部验证模型的预测能力很高，目前只包含了4个临床病理变量，有待进一步探索扩展，实现更高维度、更加全面的预测。

参考文献

Jones GD, Brandt WS, Shen R, Sanchez-Vega F, Tan KS, Martin A, Zhou J, Berger M, Solit DB, Schultz N, Rizvi H, Liu Y, Adamski A, Chaft JE, Riely GJ, Rocco G, Bott MJ, Molena D, Ladanyi M, Travis WD, Rekhtman N, Park BJ, Adusumilli PS, Lyden D, Imielinski M, Mayo MW, Li BT, Jones DR. A Genomic-Pathologic Annotated Risk Model to Predict Recurrence in Early-Stage Lung Adenocarcinoma. JAMA Surg. 2021 Feb 1;156(2):e205601. doi: 10.1001/jamasurg.2020.5601. Epub 2021 Feb 10. PMID: 33355651; PMCID: PMC7758824.

责任编辑：Edita
排版编辑：Edita