已有研究证实可切除的临床III期黑色素瘤患者可从多个方面受益于新辅助方法，但新辅助治疗患者的病理缓解率与无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）之间的关系尚未明确。国际新辅助黑色素瘤联盟（INMC）进行的一项汇总分析评估了新辅助治疗黑色素瘤的病理缓解率和生存率，该研究结果发表于Nat Med杂志（IF：30.6410）上。
黑色素瘤新辅助治疗后明确病理缓解率与RFS、OS之间的相关性意义重大
在过去十年中，基于系统治疗的重大突破，转移性黑色素瘤患者的临床结局获得显著改善。以抗PD-1抗体为基础的免疫治疗和BRAF/MEK抑制剂双靶联合治疗在IV期黑色素瘤患者中均具有较高的缓解率，且改善了患者的总生存期（OS）。近年来，随着药物研究进展，抗PD-1抗体和BRAF/MEK抑制剂已被批准用于III期黑色素瘤患者的辅助治疗。尽管免疫和靶向治疗方法的疗效明显优于标准化疗方案，但临床III期患者的预后仍很差，接受辅助免疫治疗后患者的2年复发率为40%，辅助靶向治疗后3年复发率为40%。
已有研究证实可切除的临床III期黑色素瘤患者可能从多个方面受益于新辅助方法。但由于迄今为止进行的临床研究的患者样本量少，目前III期黑色素瘤患者接受新辅助治疗后的病理缓解率与RFS和OS之间的关系尚未明确。考虑到大量联合策略的应用，以及与其他常见恶性肿瘤相比，III期和IV期黑色素瘤的发生率较低，病理缓解率与RFS和OS之间显著相关性的证明可能对黑色素瘤患者的治疗有极大影响。因此，国际新辅助黑色素瘤联盟（INMC）开展了一项汇总分析，以明确接受新辅助靶向治疗和免疫治疗后临床III期黑色素瘤患者的病理缓解率和临床结局之间的关系。
研究结果
患者与治疗
本研究汇总分析了6项基于抗PD-1单抗的免疫治疗和BRAF/MEK抑制剂的靶向治疗临床研究数据。
6项新辅助研究共纳入192例临床III期有淋巴结转移的黑色素瘤患者，其中141例患者接受免疫治疗（104例，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗；37例，抗PD-1单抗单药治疗），51例患者接受靶向治疗。
患者的中位年龄为57.2岁，男性113人（59%），106人（55%）为BRAF V600突变阳性黑色素瘤，92人（48%）为IIIC期黑色素瘤（表1）。腋窝淋巴结受累最常见（42%），其次是腹股沟（33%）和颈部（19%）。到手术的中位时间时间为7周（2.0~28.0），治疗开始后的中位随访时间为20.9个月（95%CI，20~25个月）。
与接受靶向治疗的患者相比，接受免疫治疗的患者更可能发生低级别黑色素瘤（IIIB期，57% vs 37%）、腋窝淋巴结转移（47% vs 29%）、BRAF野生型黑色素瘤（43% vs 0%）和NRAS突变（19% vs 0%）。接受靶向治疗的患者更有可能发生腹股沟淋巴结转移（49% vs 27%）。
与靶向治疗相比，接受免疫治疗的患者从治疗开始到手术的时间更短（中位6.0周 vs 10.0周，P＜0.001），治疗开始后随访时间也有缩短趋势（中位19.3个月 vs 25.9个月，P＜0.001）。接受免疫治疗的患者中，37例（26%）接受抗PD-1单抗单药治疗，104例（74%）接受伊匹木单抗（Ipi）+纳武利尤单抗（Nivo）联合治疗。
单药治疗者较联合治疗者从治疗开始到手术的时间更短（中位3.0周 vs 6.0周，P＜0.001），治疗开始后随访时间更长，但无统计学意义（中位23.7个月 vs 18.4个月，P=0.247）。
表1 患者的基线特征
病理缓解率
研究收集分析了189例患者的病理活检资料（138例接受免疫治疗，51例接受靶向治疗）。75例（40%）患者达pCR，21例（11%）患者接近pCR，27例（14%）达部分病理缓解（pPR），66例（35%）无病理缓解（pNR）(表2a)。
靶向治疗和免疫治疗组患者的pCR率相似（47% vs 37%）。联合治疗组患者的pCR率较免疫单药治疗组更高 (表2b)。
考虑到接近pCR的患者，靶向治疗组和免疫治疗组患者的主要病理缓解率（MPR，pCR+近pCR）相似（47% vs 52%，P＞0.05）。联合治疗组患者的MPR较免疫单药治疗组更高（61% vs 26%，P＜0.001）。值得注意的是，免疫联合治疗组、抗PD-1单抗单药治疗组和靶向治疗组患者的pNR率分别为25%、66%和33%。
对患者基线特征（性别、原发黑色素瘤特征、BRAF基因突变状态、AJCC分期、淋巴结转移部位、地理位置、从治疗开始到手术的时间）与pCR的相关性进行分析后发现，患者基线特征与接受靶向治疗患者的pCR无相关性。在多变量分析中，与免疫治疗pCR相关的唯一因素是选择了免疫联合治疗还是免疫单药治疗（HR=2.98，P=0.019）。在免疫联合治疗组中，Ipi的剂量（1mg/kg vs 3mg/kg）与病理缓解率无关。
表2 接受治疗患者的病理缓解率
无复发生存期（RFS）
新辅助治疗后中位随访20.9个月，192例患者中61例（32%）发生复发（1年RFS 77%，2年RFS 65%）。新辅助治疗后达pCR的患者较未达到的患者获得更高的RFS，1年RFS 93% vs 68%，P＜0.001；2年RFS 89% vs 50%，P＜0.001（图1a）。
21例接近pCR患者的RFS（2年RFS 89%）与获得pCR患者的RFS（2年RFS 100%）相似，但较pPR患者（1年RFS 85%，2年RFS 61%）更高。pNR患者的RFS显著最差（1年RFS 50%，2年RFS 30%，P＜0.001）（图1b）。
图1 基于病理缓解率的RFS Kaplan Meier曲线
a. pCR vs 未达到pCR; b. pCR vs 接近pCR vs pPR vs pNR
接受靶向治疗或免疫治疗，达pCR患者的RFS较未达到的患者显著改善。接受靶向治疗达pCR与未达到pCR患者的1年和2年RFS分别为88% vs 63%、79% vs 13%（P＜0.001）。而接受免疫治疗的患者，1年和2年RFS分别为96% vs 70%、96% vs 64%（P＜0.001）(图2a,b)。
对于接受靶向治疗的患者来讲，达pCR显得尤为重要，因为达pPR患者与达pNR患者的RFS相似（图2c）。相比之下，接受免疫治疗后接近pCR或pPR的患者的RFS与pCR患者的相似，在最初2年很少出现复发（1年和2年RFS均为96%），而pNR患者的RFS显著较差（1年和2年RFS分别为47% vs 37%，P＜0.001）(图2d)。
图2 接受治疗患者基于病理缓解率的RFS Kaplan Meier曲线
a. 靶向治疗组（pCR vs 未达到pCR）；b.免疫治疗组（pCR vs 未达到pCR）; c.靶向治疗组（所有病理缓解组）；d.免疫治疗组（所有病理缓解组）
IIIB期黑色素瘤患者的RFS优于IIIC期患者，1年RFS为84% vs 70%，2年RFS为71% vs 59%（P=0.017）。接受免疫治疗的患者较接受靶向治疗的患者RFS更高，在1年后出现分离（1年RFS 75% vs 78%，2年RFS 75% vs 47%，P=0.003）(图3a)。接受免疫联合治疗患者的RFS显著优于免疫单药治疗者，1年RFS为84% vs 64%，2年RFS为80% vs 59%（P＜0.001）(图3b)。多变量分析再次证实了这一点（HR=0.26, P＜0.001）。在免疫联合治疗组中，Ipi的剂量（1mg/kg vs 3mg/kg）与RFS无关，在任何治疗组中，新辅助治疗的持续时间也与RFS无关。
图3 接受治疗患者的RFS Kaplan Meier曲线
a.免疫治疗和靶向治疗组；b.免疫联合治疗与免疫单药治疗组
OS
达pCR患者较未达到pCR患者的OS改善（2年OS 95% vs 83%，P=0.027)(图4a)。接受靶向治疗达pCR患者较未达到pCR患者取得更好的OS（2年OS 91% vs 82%，P=0.050)(图4b）。与RFS结果类似，接受免疫治疗有病理缓解（pCR/接近pCR/pPR）的患者较pNR患者OS显著改善（2年OS 99% vs 72%，P＜0.0001）(图4c)。
图4 OS Kaplan Meier曲线
a.所有患者；b.靶向治疗患者；c.免疫治疗患者
结论
对III期可切除黑色素瘤患者的6项新辅助临床研究的汇总分析证实新辅助治疗具有较高的抗肿瘤活性，患者的病理缓解率较高，并取得令人惊叹的RFS和OS。至关重要的是，这项汇总分析表明，病理缓解程度与RFS和OS均有很强的相关性。因此，在未来的临床研究中，病理缓解率这一早期终点可作为生存率的替代指标。对于接受靶向治疗的患者而言，获得pCR尤为重要。而接受免疫治疗的患者，取得任何程度的病理缓解（pCR、接近pCR或pPR）可能均会获得优秀的RFS和OS数据。
新辅助治疗的病理缓解率已成为多种癌症（包括乳腺癌、胃食管癌）治疗中改善患者预后的替代终点。这项汇总分析表明，针对黑色素瘤，无论是新辅助靶向治疗还是新辅助免疫治疗，病理缓解率均与RFS和OS的改善相关。因此，新辅助治疗开始后6~9周确定的病理缓解率应被视为黑色素瘤药物快速开发和获批的新基准。
在本汇总分析中，免疫治疗组患者无论达pCR还是接近pCR，均与良好的生存期相关，并且MPR可成为新辅助免疫治疗后长期预后的标准替代标志。有趣的是，与靶向治疗相比，接受免疫治疗后达pPR的患者也有很好的生存期，很少复发。接受靶向治疗达pPR的患者生存结局较差，且无患者接近pCR，这意味着pCR应成为包括靶向治疗、免疫单药、免疫联合治疗在内的临床研究的标准终点。
Menzies AM, Amaria RN, Rozeman EA, et al. Pathological response and survival with neoadjuvant therapy in melanoma: a pooled analysis from the International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC). Nat Med. 2021 Feb;27(2):301-309.
排版编辑：Marie
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