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多维解析——局部晚期激素受体阳性乳腺癌，新辅助内分泌治疗方略如何？

2021年02月18日

撰写：任斗湖南省第二人民医院肿瘤血液科

来源：肿瘤资讯

激素受体阳性乳腺癌(HR 阳性)约占乳腺癌的60%左右。早期预后相对较好，术后辅助内分泌治疗是标准治疗手段，能够减少术后复发，延长患者的总生存时间。然而，对于初诊较晚期的激素受体阳性乳腺癌，能否通过术前新辅助内分泌治疗达到缩瘤、降期、保乳的目的呢，新辅助内分泌治疗又该如何实施呢？本文试图结合最新文献，予以简单梳理，回答上述问题。

一、新辅助内分泌治疗的适宜人群

对于有保乳需求、或者是伴有腋窝淋巴结转移的局部晚期HR阳性乳腺癌患者，可以开展新辅助治疗达到肿瘤退缩、降期保乳、保护腋窝的目的。使用的方法可以是新辅助化疗(NAC)或者是新辅助内分泌治疗（NET）。那么是选择新辅助化疗（NAC）好还是新辅助内分泌治疗(NET)好呢？Semiglazv等2007年在Cancer 杂志发表了一项针对绝经后激素受体阳性人群的研究回答了上述问题，这是迄今为止规模最大的一项对比二者疗效的研究，通过对239例术前分期为T2-4N0-2，不适合保乳治疗的患者进行为期3个月的新辅助治疗，随机分为三组：新辅助化疗组(118例)、依西美坦组（60例）、阿那曲唑组（61例），主要终点是由临床医师查体的客观反应率（ORR），次要终点是影像学评估的反应率和保乳率，而病理的缓解率（pCR）作为探索性终点。结果发现，三组的临床查体的反应率是相似的，分别为63%、62%、67%（P>0.5），影像学反应率、保乳率、pCR也是相似的，中位随访36个月左右的时间发现，新辅助化疗组和新辅助内分泌治疗组的局部复发率是相似的，因此研究者认为，对于绝经后激素受体阳性乳腺癌，进行为期三个月的新辅助内分泌可以取得和新辅助化疗同样的客观反应率和保乳率。而Alba等2012年在ANNALS OF ONCOLOGY也发表了类似的研究，坐实了上述结论，AC序贯T方案化疗和依西美坦内分泌治疗的反应率是相似的（P=0.075）。正是因为HR阳性乳腺癌其发病机制主要是激素依赖，所以针对这个靶点实施治疗有助于改善治疗结局。新辅助治疗后达到病理完全缓解（pCR）与患者的长期生存改善密切相关，10~15年的长期生存可以由75%提高到85%。那么，哪些人群适合开展新辅助内分泌治疗呢？目前中国CSCO乳腺癌指南2020版关于新辅助内分泌治疗的推荐是：

需要术前治疗而又不适合化疗
暂时不适合手术
无需即刻手术的激素依赖型患者

而刚刚发表在Journal of Clinical Oncology (JCO)上的美国乳腺癌早期新辅助全身治疗指南中的推荐是：对于绝经后激素受体阳性、HER-2阴性乳腺癌患者，采用AI类新辅助内分泌治疗提高了局部治疗效果，如果没有打算实施外科手术的话，内分泌治疗有助于疾病控制；而对于绝经前患者，除非是开展临床研究，否则新辅助内分泌治疗不应该在早期乳腺癌中常规推荐实施。

二、新辅助内分泌治疗的药物选择及疗程

新辅助治疗的药物选择

内分泌治疗的药物包括雌激素受体调节剂如他莫昔芬，芳香化酶抑制剂如来曲唑等，还有氟维司群、CDK4/6抑制剂等药物众多，究竟该如何选择呢？P024研究第一个头对头比较了来曲唑对比他莫昔芬在绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的新辅助治疗中的临床疗效，该研究共纳入337名患者，随机分配到来曲唑组(162例)，他莫昔芬组(175例)，研究的主要终点是客观缓解率，次要终点是保乳率。结果发现，来曲唑组临床体查的客观缓解率是55%，明显高于他莫昔芬组的36%（P<0.001），而且影像学缓解率和保乳率在来曲唑组也更高。当然，两组的病理缓解率都不高，分别只有2例和3例患者腋窝和乳房都出现病理完全缓解(pCR)。据此，研究者认为，作为新辅助内分泌治疗药物，在绝经后患者，来曲唑要优于他莫昔芬。另一项多中心的大型随机临床研究——IMPACT研究，其比较了AI、TAM和AI+TAM的疗效。该研究选择的AI是阿那曲唑，研究的主要终点是客观缓解率，结果发现，单药阿那曲唑、他莫昔芬或者是二者联合的临床缓解率都是相似的，分别是37%、36%和39%，保乳率也是相似的。唯一有显著差别的是，在治疗前外科医生认为最不可能保乳或者是需要巨切这些患者，在经过阿那曲唑治疗后，比经过他莫昔芬治疗有更高的保乳率，分别是46%、22%，P=0.03，差异具有显著性意义。而另一项研究PROACT研究头对头比较了3个月阿那曲唑和3个月他莫昔芬的新辅助内分泌治疗的疗效，结果发现，在意向性治疗人群中，两组的ORR率是相似的，分别是39.5% vs 35.4%，P=0.29，但在次要终点中，腋窝降期率在阿那曲唑组更优，在接受内分泌治疗人群中，阿那曲唑比他莫昔芬更能够提高外科治疗的可能性，获得了更高的外科实际切除率（43% vs 30.8%，P=0.04）。因此，该研究认为，在ER阳性乳腺癌中，AI类药物比他莫昔芬更能够发挥缩瘤降期作用，更加有助于将不可手术切除或者是需要巨切者转化成为可手术切除或者是可以保乳手术。该研究的亮点还在于报告了针对腋窝的数据，结果发现，两组都能使腋窝的大肿块降期而后有利于腋窝清扫术。

总之，根据上述研究，对于适宜人群，新辅助内分泌治疗是完全可以开展的，药物优先选择AI类药物 .那么不同的AI是否有差别呢？ELLis等开展的ACOSOGZ1031研究比较了依西美坦、阿那曲唑、来曲唑三者之间的疗效，结果发现，用MRI按照RECIST标准进行评价，三组的反应率分别是62.9%、74.8%、69.1%。由此可见，三种AI药物在新辅助治疗中的疗效是类似的。

另外，随着CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌取得巨大成功，那么其在早期乳腺癌的新辅助内分泌治疗中是否有一席之地呢？在clinical trails 网站上，目前哌柏西利和阿贝西利都注册开展了类似的研究，旨在评价其在新辅助内分泌治疗中与AI联合是否能够增加pCR率，其结果拭目以待。

新辅助治疗的时长

新辅助内分泌治疗是可以实施的选择项。那么，新辅助内分泌治疗的时长是多久？

P024研究在337名绝经后患者开展了为期4个月的新辅助内分泌治疗，使用到的药物分别是来曲唑和他莫昔芬。结果发现，就临床体查的ORR率而言，分别可以达到55%和36%，而影像学缓解率及保乳率也以前者为优；IMPACT研究中，研究者使用内分泌治疗的时长是3个月，ORR率在各个内分泌药物治疗组之间分别是37%、36%和39%，P值无显著性差异；而ACOSOGZ1031研究中使用的内分泌药物时长则达到了16-18周，各组之间临床反应率分别是62.9%、74.8%、69.1%。虽然数字有明显延长趋势，但这毕竟不是进行的3个月和4个月的对比研究，所以不能据此得出4个月就一定优于3个月的结论；而在绝经前开展的NET研究中，STAGE研究使用内分泌治疗药物达到了24周，ORR率在来曲唑组是70.4%，而TAM组是50.5%。回顾上述这些研究来看，新辅助内分泌治疗的时长在3-6个月左右时间不等，目前标准的治疗时长还没有结论，需要在临床上依据患者的实际情况、治疗反应动态把握。过短达不到治疗效果，过长又可能因为病情进展而失去手术的机会。

三、新辅助内分泌治疗疗效的评价指标

新辅助内分泌治疗切实可行，及时评价新辅助治疗后已经达到的效果也是必不可少的步骤，实施过程中评价疗效的具体指标又是什么呢？

从以上的这些研究来看，影像学上肿瘤的缩小、病理学的完全缓解率、Ki67指数的下降、保乳率的提高，腋窝降期率的改善等都是在临床上常用的客观指标。究竟哪个指标是最佳的呢？回顾这些有关新辅助内分泌治疗的临床研究可以看到，几乎在每一项研究中采用的客观指标都不是完全相同的。以STAGE为例，它比较的是两组药物在肿瘤大小变化、Ki67指数的减少和血清雌激素、孕激素的下降程度方面的差异；而Dowsett等的研究证明治疗后ki67是一个很好的预后指数，能够作为新辅助治疗的一个主要终点。随后，ELLis等在一项研究中将ki67水平纳入到新辅助内分泌治疗预后指数中（PEPI），该指数包括了病理上肿瘤的大小，淋巴结的状态、治疗后ki67指数、以及ER水平。通过在P024研究中开展、并在IMPACT中进行验证，PEPI评分能够预测无复发间期。PEPI 0分的病人（T1-2、淋巴结阴性、ki67<2.7%，维持ER表达，定义为治疗后Allred评分3-8分）复发率极低。

四、总结

根据现有的一系列的临床研究和当今指南，关于局部晚期激素受体阳性乳腺癌，新辅助内分泌治疗较新辅助化疗的疗效更优，具有缩瘤降期、保乳率提高功效；在药物的选择上，AI类要优于TAM，而AI类之间并没有疗效的差别，药物的时长可以是3个月-6个月不等。但是也还存在许多未被满足的临床需求，需要开展进一步的临床研究来继续回答上述问题。

参考文献

1. Weiss A, King TA, Mittendorf EA. The Landmark Series: Neoadjuvant Endocrine Therapy for Breast Cancer. Ann Surg Oncol. 2020 Sep;27(9):3393-3401. doi: 10.1245/s10434-020-08530-6. Epub 2020 Jun 26.

2. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2020

3. Korde LA, Somerfield MR, Carey LA, Crews JR, et al. Neoadjuvant Chemotherapy, Endocrine Therapy, and Targeted Therapy for Breast Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2021 Jan 28:JCO2003399. doi: 10.1200/JCO.20.03399.

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排版编辑：肿瘤资讯-Jo