回首2020，黑色素瘤领域靶向和免疫治疗研究数据层出不穷，哪些前沿数据改变了诊疗模式？中国学者在肢端和黏膜黑色素瘤研究领域又有哪些新进展和新突破？【肿瘤资讯】2020黑色素瘤年终盘点拉开帷幕，多位黑色素瘤专家和青年才俊聚焦黑色素瘤最前沿进展进行深入解读，奉献了一场精彩的学术盛宴。
大会主席由北京大学肿瘤医院郭军教授和北京积水潭医院牛晓辉教授共同担任。在开场致辞中，郭军教授表示，即便在遭遇疫情情况下，全球黑色素瘤研究依然快速发展。在过去的一年中，全球黑色素瘤专家开展了大量有意义的工作，也积累了很多循证医学证据。中国的黑色素瘤研究在2020年也取得了长足发展，尤其是在黏膜黑色素瘤方面的进展推动了全球进程。相信通过本次盘点会使中国的黑色素瘤患者获得更好的治疗和预后。牛晓辉教授表示，盘点是对2020年全球黑色素瘤专家、学者开展工作的回顾和总结。“继往开来”一直是开展科研工作的方法，在2019年基础上，总结2020年取得的成果，为2021年创新性研究的开展和突破打下基础。最后，牛晓辉教授预祝本次黑色素瘤年终盘点圆满成功，也坚信通过本次盘点，学者们对黑色素瘤的进展将有更深入的认识。
北京大学肿瘤医院斯璐教授在主持中指出，黑色素瘤虽然是小瘤种，但近年来，无论在国际还是国内均有众多重磅研究结果公布，推动了黑色素瘤领域的学科发展。本次会议中，多位专家将围绕国际和中国黑色素瘤的研究进展进行学术分享，牛晓辉教授、吴荻教授和崔传亮教授将作为点评嘉宾参与学术讨论。
新辅助治疗篇
北京积水潭医院刘巍峰教授对OpACIN研究4年生存数据进行了详细分析，并介绍了OpACIN-neo研究结果。OpACIN是首个在肉眼可见淋巴结的III期黑色素瘤患者中研究伊匹木单抗+纳武利尤单抗新辅助治疗的研究。4年生存数据显示，中位随访48.0个月，新辅助治疗组中有病理反应的患者均无复发。安全性上，除内分泌毒性外，所有3-4级免疫相关不良事件均恢复到≤1级，无新的3-4级免疫相关不良事件发生，研究也表明病理反应可以作为很好的长期预后标志物。OpACIN-neo延长随访数据显示，2个周期伊匹木单抗+纳武利尤单抗新辅助治疗不联合辅助治疗可在80%以上的患者中诱导持久的无复发生存期（RFS）。
北京大学肿瘤医院刘佳勇教授解读了黑色素瘤新辅助治疗PRADO研究和NeoCombi研究最新数据。PRADO研究证实了OpACIN-neo（伊匹木单抗1mg/kg+纳武利尤单抗 3mg/kg）研究的高病理缓解率和安全性结果，病理缓解率达71%，治疗后12周内3-4级不良反应发生率为22%。研究也提示，影像学缓解率低估了病理缓解率，但对确定患者是否进展为IV期疾病有重要意义。NeoCombi研究是目前为止关于III期可切除黑色素瘤新辅助治疗最大的ll期研究，结果显示，达拉非尼+曲美替尼（D+T）新辅助治疗12周可使49%的患者获得完全病理缓解（pCR），该方案安全、有效，并可降低III期可切除黑色素瘤的肿瘤负荷，新辅助治疗期间无复发患者，所有患者均可进行手术治疗。因此，对不适合PD-1单抗为基础的新辅助治疗的部分患者来说，该方案可能可行。
辅助治疗篇
福建省肿瘤医院陈誉教授对EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054研究3年和CheckMate-238研究4年的最新生存数据进行了解读。帕博利珠单抗辅助治疗III期可切除的黑色素瘤3年RFS为63.7%，相对于安慰剂组的44.1%，有显著获益（HR=0.56）。中位随访3.5年，与安慰剂相比，帕博利珠单抗在总体人群和PD-L1阳性肿瘤患者中均可显著延长无远处转移生存期（DMFS）。CheckMate-238研究4年的最新生存数据显示，在意向治疗人群（ITT）中，纳武利尤单抗组较伊匹木单抗组可显著改善中位RFS，分别为52.4个月 vs 24.1个月（P=0.0003）。两项研究进一步验证了帕博利珠单抗、纳武利尤单抗用于高危复发黑色素瘤辅助治疗的疗效优于安慰剂、伊匹木单抗。
免疫单药治疗篇
浙江省肿瘤医院方美玉教授解析了PD-1单抗单药在黑色素瘤中的关键研究KEYNOTE-006研究和CheckMate-066研究最新数据。KEYNOTE-006研究事后分析结果显示，无论用于一线/二线治疗，帕博利珠单抗对比伊匹木单抗均可提高晚期黑色素瘤患者的总生存率（OS），一线治疗5年OS达43%，完全缓解率（CR）达17%。所有完成帕博利珠单抗治疗2年的CR患者5年时仍存活，且患者疾病进展后再次使用帕博利珠单抗仍可获得疾病控制。CheckMate-066研究5年生存数据出炉，纳武利尤单抗较达卡巴嗪在BRAF野生型不可切除III/IV期黑色素瘤中有明显获益，中位OS分别为37.3 个月 vs 11.2个月，中位PFS为5.1个月 vs 2.2个月，且纳武利尤单抗组表现出长生存趋势，较多患者停药后仍可获益。
双免治疗篇
南京大学鼓楼医院邹征云教授解读了CheckMate-067研究5年生存数据。研究结果显示，一线双免治疗的客观缓解率（ORR）、5年无进展生存率（PFS）、OS率优于免疫单药治疗。接受一线免疫治疗的患者中，治疗前乳酸脱氢酶（LDH）正常者预后优于升高者。另外，一线双免治疗BRAF突变阳性者及治疗前LDH升高者，5年PFS率、OS率较免疫单药治疗提升更明显。
靶向+免疫治疗篇
解放军东部战区总医院王锋教授解读了IMspire150研究数据。阿替利珠单抗联合维莫非尼+Cobimetinib治疗组相较安慰剂联合治疗组显著改善研究者评估的PFS，且缓解持续时间更长。分析时，OS数据尚不成熟，但支持阿替利珠单抗三药联合组。基于IMspire150研究结果，2020年7月美国食品药品监督管理局（FDA）已批准阿替利珠单抗三药联合方案用于BRAF V600突变阳性、不可切除或转移性黑色素瘤患者。目前多项靶向与免疫联合治疗的研究正在如火如荼地进行中，明确两者的协同作用机制和副作用管理是关键。
山西白求恩医院冯慧晶教授回顾了COMBl-i part 1&2研究结果，并解读了COMBl-i part 3最新数据。COMBl-i part 1&2早期研究提示Spartalizumab联合D+T方案可使患者获得高ORR、高CR率，但COMBl-i part 3研究结果与COMBl-i part 1&2存在一定差异。COMBl-i part 3研究结果显示，中位随访27.2个月，Spartalizumab联合D+T方案未达到主要终点研究者评估的PFS，靶向联合免疫治疗的同时安全性有所下降。但即便如此，D+T仍可作为BRAF突变阳性晚期/转移性黑色素瘤患者的标准治疗方案。
免疫治疗耐药后策略篇
华中科技大学同济医学院附属协和医院陈静教授对黑色素瘤免疫治疗耐药后策略最新研究数据进行了逐一剖析。陈静教授表示，2/3的黑色素瘤患者存在免疫治疗耐药，免疫治疗耐药后的治疗策略是研究难点。2020年在免疫治疗耐药后的研究取得重大进展，除了双免联合、TIL疗法、可乐组合（仑伐替尼+帕博利珠单抗）外，还有TLR激动剂、溶瘤病毒等多种创新疗法均展示了良好的治疗前景，给耐药患者的治疗提供了多种治疗选择。
中国黑色素瘤研究进展
肢端黑色素瘤篇
北京大学肿瘤医院王轩教授对抗PD-1单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肢端黑色素瘤II期临床研究的初步结果进行了解读。研究结果显示，在24例可评估疗效患者中，4例患者达到PR，1例达CR，17例达SD，14例肿瘤缩小，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可能为肢端型黑色素瘤带来治疗获益。
中山大学肿瘤防治中心的文习之教授指出，中西方人群的黑色素瘤疾病特征存在差异，PD-1抗体单药治疗中国晚期黑色素瘤有效率低，“扬长避短”，使用免疫联合治疗可能使中国患者从中获益。PD-1抗体联合替莫唑胺治疗晚期黑色素瘤的数据显示，与历史数据相比，联合治疗方案可使肢端型患者获得较高缓解率，更长疾病缓解持续时间，耐受性良好。但本研究为回顾性分析，且病例数有限，该方案的价值有待前瞻性研究证实。另外，后续需进一步开展生物标志物探索及机制研究。
黏膜黑色素瘤篇
针对评估IBI310单药及联合信迪利单抗治疗晚期恶性肿瘤受试者的耐受性、安全性的开放性l期研究，北京大学肿瘤医院连斌教授首先介绍了细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）及抗体的作用机制，临床应用情况，IBI310和信迪利单抗基本药物信息。截至2020年底，共入组34例患者，其中IBI310 3mg/kg联合信迪利单抗组20例，1例达CR，6例达部分缓解（PR），10例达疾病稳定（SD）。安全性方面，3级以上毒性发生率约为20%，常见不良反应为转氨酶升高、发热、乏力、皮疹等，总体安全可控。
北京大学肿瘤医院鄢谢桥教授介绍了贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇一线治疗晚期黏膜黑色素瘤的II期临床研究结果。研究结果显示，三药联合组（CPB）较卡铂+紫杉醇组（CP）可显著改善患者的PFS和OS，中位PFS分别为4.8个月和3.0个月（P＜0.001），中位OS分别为13.6个月和9.0个月（P=0.017）。不良反应（AEs）一般为轻度至中度，未发现新的安全信号。有必要开展III期临床研究进一步验证其获益性，特别是在LDH升高的患者中。
靶向治疗篇
北京大学肿瘤医院王轩教授表示，NRAS基因突变的黑色素瘤恶性程度高、疾病发展迅速、预后差，目前无有效药物和标准治疗方案。HL-085在体外抑制肿瘤细胞中显示出高活性，MEK抑制剂HL-085胶囊治疗NRAS突变的进展期黑色素瘤I/II期临床研究，安全性数据显示，AEs 多为1-2级，临床可控且可逆，未出现剂量限制性不良反应（DLT）。药代动力学（PK）数据显示，体内暴露量呈明显剂量相关性，无明显蓄积。临床疗效数据表明，HL-085在NRAS突变的晚期黑色素瘤患者中疗效初显。对18/38例患者进行了外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测，发现基线时血液和组织的NRAS突变检出一致性较好，ctDNA的NRAS突变丰度与肿瘤突变负荷（TMB）呈正相关，在肿瘤CT影像进展前1~2周可观察到ctDNA的NRAS突变丰度升高。
北京大学肿瘤医院毛丽丽教授从研究设计、疗效和安全性数据全面解读了D+T治疗亚洲BRAF V600突变晚期黑色素瘤的II期研究。结果显示，D+T所有治疗线数中位PFS（mPFS）为9.33个月，一线治疗人群mPFS为11.2个月，D+T在中国大陆为主的亚裔患者中疗效与西方人群相当，尤其在肢端型患者中疗效更显著，且安全性良好，未发现新的不良反应。
总 结
郭军教授在总结致辞中表示，专家、学者们的精彩演讲和点评奉献了一场丰富的黑色素瘤年终学术盛宴，使黑色素瘤医学同道们对国际和中国的最新进展有了深入了解，相信此次盘点将为国内黑色素瘤患者获得更好的治疗打下了坚实基础。牛晓辉教授指出，中国是人口大国，约占全球人口的1/4，东西方人群在黑色素瘤发病特征和治疗反应上存在差异，中国专家、学者在学习国外先进经验，一如既往紧跟最新进展的同时，要基于中国黑色素瘤患者的疾病特征开展研究，设计治疗方案。可喜的是，在本次盘点中看到了中国黑色素瘤研究的进展。
排版编辑：Jack
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