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【2021 ASCO-GI】彭智教授盘点ASCO-GI胃癌研究新进展

2021年01月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年1月15—17日，备受瞩目的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）以网络会议的形式举行。此次胃癌领域有3个口头报告，分别是JACCRO GC-07研究、FIGHT 研究和DELIVER研究，涉及胃癌围手术期治疗及转化研究；在晚期胃癌新药探索上，本次会议也是亮点频出。北京大学肿瘤医院的彭智教授基于此次会议的研究进展，分享了自己的观点以及对于临床实践和临床研究的更新认识。

彭智

副教授，博士

北京大学肿瘤医院

消化肿瘤内科副主任医师，副教授

中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会青委副主任委员

北京癌症防治学会消化道精准治疗专委会副主任委员

北京癌症防治学会胃癌防治专委会秘书长

中国抗癌协会胃癌专业委员会内科学组委员

中国抗癌协会肿瘤与微生态专委会委员

中国抗癌协会整合肿瘤学分会青委委员

中国抗癌协会介入分会化疗免疫委员会委员

《肿瘤综合治疗电子杂志》编委

围手术期治疗研究

胃癌辅助治疗

JACCRO GC-07研究公布了病理学Ⅲ期胃癌根治性切除术后，给予辅助替吉奥（S-1）对比替吉奥加多西他赛治疗确认的3年无复发生存（RFS）和总生存（OS）结果。该研究在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会曾报道过，后续在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上发表了全文。中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南也给予了相应的Ⅱ级推荐。这次口头报告了更新的随访结果。替吉奥加多西他赛组3年RFS为67.74%，显著优于单药替吉奥组的57.40%（HR=0.715，95%CI 0.587～0.871， P=0.0008）；替吉奥加多西他赛组3年OS为77.68%，单药替吉奥组3年OS为71.17% （ HR=0.742，95%CI 0.596～0.925，P=0.0076），证实对于患者的生存有显著改善作用。对于胃癌D2根治术后的患者辅助治疗目前的推荐主要来自ACTS-GC研究和CLASSIC研究，既往对病理分期为Ⅲ期的胃癌多推荐氟尿嘧啶类联合铂类治疗，JACCRO GC-07研究则证实了Ⅲ期胃癌使用单药替吉奥相比联合多西他赛更优。该研究还有一些细节也供在临床实践中参考，例如术后第1个周期只给了单药替吉奥，而在第2～7周期才加用多西他赛。目前对于胃癌的辅助治疗仍需要进一步优化，例如，如何尽可能地减少复发，在有限的药物中合理选择药物。伴随着精准医学时代的到来，对于胃癌根治术后的辅助化疗，依据不同分期、不同的分子生物学特征，精确制定不同的治疗方案是未来方向，也是大势所趋。

胃癌新辅助治疗

ICONIC研究、PD-L1 单抗Avelumab联合FLOT方案、信迪利单抗联合XELOX/FLOT方案新辅助治疗局部进展期胃癌看到了较好的病理完全缓解率和主要病理缓解（MPR）率，安全性可控。Ⅲ期研究包括KEYNOTE-585等正在进行中，期待其结果的公布。但是从这几个小样本量的Ⅱ期研究来看，如何探索有效人群仍然是后续研究的重要方向。

胃癌综合治疗

腹膜转移的治疗模式，在PHOENIX研究中，腹腔灌注+静脉紫杉醇联合替吉奥对于腹膜转移的患者对比标准化疗有延长生存的趋势。在摘要165中，腹腔灌注紫杉醇联合XELOX方案对于腹膜转移的患者有生存的获益。因此，对于腹膜转移的患者，如果腹腔局部联合全身治疗可能有更好的预后。

转化研究

如何寻找免疫治疗有效的胃癌患者一直是近期各个研究探讨的重点。DELIVER 研究是一项大样本的研究，探讨了胃癌中肠道菌群与纳武利尤单抗治疗疗效的相关性。研究发现肠道菌群的菌群多样性、上皮细胞细菌侵袭相关的细菌侵袭上皮细胞通路（KEGG通路）与免疫治疗疗效相关。Odoribacter 和Veillonella这两种细菌与治疗疗效相关。肠道菌群作为分子标志物来预测晚期胃癌治疗疗效是未来的方向，肠道菌群也有可能会提升免疫治疗疗效和逆转其耐药。

另有一项针对HER2阳性联合免疫治疗的PANTHERA研究报告了其分子标志物的探索。研究发现HER2扩增与疗效呈正相关，HER2的突变与耐药相关。这与美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的Ⅱ期研究基本类似。

晚期胃癌新药的探索

Bemarituzumab

针对FGFR2b的单克隆抗体Bemarituzumab是今年最受关注的一个胃癌新药。FIGHT 研究评估了Bemarituzumab联合mFOLFOX6化疗作为一线治疗，对比安慰剂联合mFOLFOX6治疗成纤维细胞生长因子受体2b阳性（FGFR2b+）、HER2 阴性的晚期胃癌或胃食管交界处（GEJ）癌患者的疗效。该试验招募了亚洲、欧盟和美国等15个国家/地区的155例患者，其中77例患者随机分配到Bemarituzumab组，78例患者分配至安慰剂组。主要研究终点为研究者评估的无进展生存（PFS）。该研究达到了主要研究终点，OS和客观缓解率（ORR）也有临床意义和统计学意义上的显著改善。从具体疗效数据上看，PFS从7.4个月提升至9.5个月（HR=0.68；95%CI 0.44～1.04 ），OS从12.9个月到NR（HR=0.58，95%CI 0.35～0.95 ），ORR从33%提高到47%，而且FGFR2b表达越高有效性越高。从筛选的患者来看，30.2% 的患者为该研究定义的FGFR2b阳性，因此这个群体还是比较大的，而且从Ⅰ期数据来看，胃癌后线治疗单药有效率为18%。从不良反应来看，Bemarituzumab与角膜不良事件和口腔炎的增加相关，这是比较特殊的、少见的不良反应，值得后续关注和预防其发生，但是从研究报道来看其中大多数是可逆的。

雷莫芦单抗

RAINBOW-ASIA研究是一项随机、多中心、双盲、Ⅲ期研究，探索雷莫芦单抗联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇治疗经铂类联合氟尿嘧啶类药物一线治疗后耐药或疾病进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌的患者。雷莫芦单抗在以中国为主的研究人群中验证了与全球注册试验RAINBOW一致的有效性和安全性，达到了预设的研究终点。中位PFS：雷莫芦单抗+紫杉醇组为 4.14个月，安慰剂+紫杉醇组为 3.15个月，HR=0.765（95%CI 0.613～0.955，P=0.0184）。中位OS：雷莫芦单抗+紫杉醇组为8.71个月，安慰剂+紫杉醇组为7.92个月，HR=0.963（95%CI 0.771～1203，P=0.7426）。基于该研究，国内应该会批准雷莫芦单抗用于晚期胃癌二线治疗的适应证，这也是改写国内胃癌指南的一项研究。另外还有研究探讨了雷莫芦单抗的输液时间、联合伊立替康的数据。

抗HER2药物

抗HER2治疗一直是晚期胃癌治疗的重要方向。Zanidatamab（ZW25）是一种靶向HER2的双特异性抗体，能够同时结合HER2靶点2个不同位点的双对位抗体：ECD4（曲妥珠单抗靶向位点）和ECD2（帕妥珠单抗靶向位点），独特的反式结合使ZW25具有多种作用机制。在ZW25用于HER2表达的胃食管腺癌（GEA）的Ⅰ期研究结果中发现，ZW25耐受性良好，对于HER2表达且接受过含抗HER2靶向治疗后进展的GEA有着良好的抗肿瘤活性。ZW25单药：确认ORR为33%，DCR为61%，中位DOR为6.0个月；ZW25+化疗，确认ORR为54%，DCR为79%，中位DOR为8.9个月。ZW25在国内的开发和商业化权益被百济神州获得，正在国内开展ZW25的临床研究。

针对HER2靶点的新药MT-5111、Margetuximab治疗HER2阳性晚期胃癌的临床研究、HER2特异性抑制剂 Tucatinib联合曲妥珠单抗以及雷莫芦单抗和紫杉醇治疗一线含铂类和氟尿嘧啶类失败的HER2阳性胃癌的Ⅲ期临床研究、DS-8201的联合治疗等也正在进行中。

其他药物

晚期胃癌一线免疫联合化疗的研究还在继续中，AK104（PD-1/CTLA-4双抗）联合XELOX方案在晚期胃癌一线显示了良好的疗效。KEYNOTE-859研究正在进行中。在BI754091（PD-1单抗）联合BI754111（LAG-3单抗）治疗晚期胃癌的Ⅰ期临床研究中，PD-1单抗联合LAG-3单抗并没有增加PD-1单抗的有效率。Ⅰ期研究探索了Varlitinib（ASLAN001，EGFR、HER2和HER4的抑制剂）的安全性和疗效。LEAP-005研究，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在后线治疗中，31例患者的ORR 为10%，DCR 为48%。该研究将继续入组扩展至100例。这个同EPOC 1706研究的疗效数据有较大差别。还有一些其他新药或者新的联合方式包括TAS-102联合伊立替康作为晚期胃癌二线的联合治疗，Ladiratuzumab vedotin（针对LIV-1靶点的ADC药物）、卡博替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期胃癌的Ⅱ期研究、Zolbetuximab联合帕博利珠单抗治疗CLAUDIN 18.2阳性胃癌等研究正在进行中。

整体而言，从临床实践上JACCRO GC-07和RAINBOW-ASIA研究应该会改变实践；还有几个新药也有可能在胃癌治疗中取得好的结果，让更多的患者从中获益。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Dawn