首页 > 文章详情

【胃来学院】沈琳教授：RC48-ADC惊艳来袭，开启HER2表达胃癌治疗新前景

2021年01月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在中国，胃癌发病率和死亡率均高居前列，晚期胃癌的精准治疗远不能满足临床需求。由荣昌生物自主研发的抗体偶联药物纬迪西妥单抗（RC48-ADC）在晚期胃癌患者的临床治疗中效果显著，研究结果多次惊艳亮相于国内外重大会议，填补了HER2阳性表达胃癌后线治疗的空白，相信在不久的将来必能成为胃癌临床治疗的优选。【肿瘤资讯】特别邀请到纬迪西妥单抗RC48 C008临床项目的主要研究者，北京大学肿瘤医院的沈琳教授对我国胃癌治疗现状以及纬迪西妥单抗（RC48-ADC）相关的临床研究成果做细致解读和分享。

沈琳

北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任、Ⅰ期临床试验病房主任

2019年北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会侯任主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长

胃癌复杂难治，现有精准治疗远不能满足临床的实际需求

沈琳教授：中国胃癌发病率高，分期晚，初诊时绝大部分患者已进入进展期或晚期。目前晚期胃癌多采取以药物治疗为主的综合治疗，虽然在全球范围内对于胃癌药物治疗的研究探索从未停止过，但迄今为止患者生存仍未有明显改善，1年生存率不足50%。

在当今的精准医疗时代，胃癌的精准治疗也是一个有前景的发展方向，其中最受业界认可的便是针对HER2表达患者的抗HER2治疗。遗憾的是，自从2008年抗HER2药物曲妥珠单抗在胃癌一线治疗获得成功以后，此后的二线及后线治疗均没有像乳腺癌那样获得成功。抗HER2一线治疗失败患者的后续治疗需求远未满足。

RC48-ADC极大提升HER2表达胃癌治疗的有效率

沈琳教授：RC48-ADC是我国自主研发的ADC新药，C008研究是针对HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌患者有效性和安全性的单臂、开放、多中心Ⅱ期临床研究，也是中国第一个针对HER2过表达胃癌的ADC药物在三线治疗的单组开放的临床研究。该临床研究从设计之初到研究过程中所得到的结果都让我们对这个产品充满信心。此项研究中，对于HER2表达的胃癌患者，RC48-ADC治疗后的客观缓解率（ORR）接近25%，疾病控制率（DCR）为42%，中位PFS达4.1个月，中位OS为7.6个月，患者生存状况几乎与二线治疗的疗效相当。对于胃癌HER2表达这类特殊人群，既往PD-1单药的有效率不足15%，抗血管生成药物的实际有效率也不足5%，然而，RC48-ADC大幅提高了ORR，同时在研究中也看到了生存期的明显延长。循证医学证据表明RC48-ADC对HER2表达胃癌患者三线治疗的疗效优异。

RC48-ADC安全高效，耐受良好

沈琳教授：RC48-ADC的安全性也非常好，原因为何？作为ADC药物，RC48-ADC通过一个HER2单抗桥接一个小分子细胞毒药物，因而具有细胞毒药物的共性作用即骨髓毒性，但其在实际应用中的骨髓毒性相对较轻。最重要的一点是，RC48-ADC没有发生间质性肺炎的不良反应，而国际同类产品DS-8201的间质性肺炎发生率约为13%。就疗效和安全性方面综合考量，RC48-ADC是一个非常有前景的药物。

HER2 IHC 2+人群同样获益，RC48-ADC或将重新定义胃癌HER2阳性检测标准

沈琳教授：我们的研究在国际上用最大样本量证明了HER2阳性人群与既往的不同之处。我们入选的是IHC 2+或3+的患者，而无需以FISH或CISH检测基因扩增状态，即研究中实际包含了一部分IHC 2+/FISH-的患者，对于这部分患者使用RC48-ADC同样临床获益，这个结果非常有意义。一般而言，IHC 2+或3+、FISH或CISH阳性的患者占15%~17%，而IHC 2+/FISH-又占5%~7%的比例，因而获益人群的比例提至近1/3。换而言之，有20%以上的IHC 2+/3+的胃癌患者，无论FISH结果如何，均可以从RC48-ADC治疗中获益，这既为患者节省了高昂的基因检测费用，又能用免疫组化法在短时间内筛选出HER2膜蛋白2+和3+的患者。值得一提的是，这部分HER2中等水平表达（IHC 2+）的患者，与高表达（IHC 3+）患者在药物的反应和疗效上几乎一致，这在其他药物中未曾看到。出现这一结果实际上与RC48-ADC的药物机制密切相关，其主要与膜蛋白结合，通过细胞内吞作用携带细胞毒药物进入肿瘤细胞内起到杀伤作用，同时酶解后的细胞毒素MMAE 具有更高的膜通透性，可以穿透相邻细胞产生旁杀效应。根据RC48-ADC的研究结果，HER2阳性人群或可重新定义，未来我们需要将这一理念进行推广。

提高胃癌HER2阳性检出率，助力胃癌精准治疗

沈琳教授：我国胃癌HER2阳性检出率较低，主要是因为很多病理科医生将胃癌的检测标准等同于乳腺癌的标准。由于胃癌存在异质性，活检标本及手术标本的检测结果与乳腺癌不同。对于胃癌HER2表达的复杂性很多病理科医生并未接受过相关的专科培训，因而导致胃癌HER2阳性检出人群低判。未来如果针对这一人群只需要进行膜蛋白表达检测而不需要进行FISH等基因扩增检测，则对HER2阳性人群的判断将比以往更容易。我相信通过这一标准检测可以挑选出真正适合抗HER2治疗的人群，而这也需要我们进一步的推广和培训。

对于如何提高HER2阳性检出率，更好地实现精准治疗，我有以下几点建议：第一，需要让大家了解HER2阳性的胃癌患者在一线治疗失败以后，经过二线治疗后我们还有新的治疗手段，例如RC48-ADC这款荣昌生物自主研发的抗体偶联新药。第二，如何判断HER2高表达与中等水平表达，需要与病理科医生进行交流和讨论，建立全国标准，继而全面推广，这一点非常重要。

RC48-ADC前景无限，或将实现抗HER2跨瘤种治疗

沈琳教授：首先，我认为通过C008研究将RC48-ADC应用于HER2表达胃癌的三线治疗是毋庸置疑的，定将为我们的临床治疗带来变革。当然我们还将在扩展人群中进一步验证该结果。其二，RC48-ADC作为一款新药，除了HER2表达胃癌三线治疗以外，在二线治疗以及与其他药物联合的研究也值得进一步探索。其三，RC48-ADC除了对HER2表达胃癌患者有效，在Ⅰ期研究中我们还发现其对HER2表达尿路上皮癌、HER2表达胆道癌患者，以及在其他一些HER2表达的实体瘤患者常规治疗失败后也可获益。我认为RC48-ADC未来或有对HER2表达的患者进行跨瘤种使用的可能，当然这种可能仍需我们做进一步的探索。

目前，RC48-ADC用于治疗局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的上市申请已于2020年9月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的正式受理，并被纳入优先审评审批程序，这也是我国首个提交新药上市申请的自主研发的ADC新药。与此同时，美国食品药品监督管理局（FDA）还授予了RC48-ADC快速审批通道资质。

相信RC48-ADC的应用前景将更为广泛，未来可期！

责任编辑：Linda
排版编辑：Myrna