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【2021 ASCO-GI】沈亚丽教授、陈烨教授点评：抗EGFR+免疫治疗有望改善MSS 型晚期结直肠癌结局

2021年01月26日

作者：陈烨、沈亚丽四川大学华西医院腹部肿瘤科/放疗科

来源：肿瘤资讯

阻断肿瘤微环境的免疫抑制性信号通路是目前肿瘤免疫治疗的研究热点。针对CTLA-4、PD-1、PD-L1等免疫抑制分子的免疫检查点抑制剂（ICI）在临床上取得了很大的成功。但对于结直肠癌而言，ICI治疗的获益人群仍局限于5%左右的高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺失（dMMR）的患者。占晚期肠癌95%的微卫星稳定（MSS）型肠癌，对免疫治疗几乎无效。如何将这类肿瘤从“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，是业界正在探索的方向。

2021年1月15~17日召开的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上的一项大会口头报告公布了一项伊匹单抗和纳武利尤单抗联合帕尼单抗治疗KRAS/NRAS/BRAF野生型MSS型晚期肠癌（CRC）的II期临床研究结果，特邀请到四川大学华西医院腹部肿瘤科陈烨教授、沈亚丽教授对该项研究做简要点评。

研究背景

帕尼单抗是靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR) 的全人源化单克隆抗体，在KRAS野生型化疗难治性mCRC中应答率为22.0% （95%CI 18.4~26.0）及中位PFS为 4.1个月（95%Cl 3.2~4.8）。

临床前研究显示，抗EGFR抗体治疗能在小鼠体内诱导RAS野生型CRC免疫原性细胞凋亡。对西妥昔单抗有反应的CRC肿瘤细胞溶解活性和T细胞浸润显著增加，耐药与PD-L1和 CTLA-4表达增加有关。因此，该项研究旨在评估伊匹单抗（抗CTLA-4抗体）和纳武利尤单抗（抗PD-1抗体）联合帕尼单抗治疗KRAS/NRAS/BRAF野生型MSS型晚期肠癌的疗效及安全性。

研究方法

该研究为一项多中心II期临床研究。入组标准：不可切除和/或转移性CRC，KRAS/NRAS/BRAF 野生型，MSS 或 pMMR，未接受过抗EGFR单抗治疗，既往接受过1~2线治疗。入组患者接受帕尼单抗（6mg/kg，IV，q2w）+纳武利尤单抗（240mg，IV，q2w）+伊匹木单抗（1mg/kg， IV，q6w），直至疾病进展或出现不可耐受毒性或患者退出治疗。主要终点为12周的缓解率，次要终点为无进展生存（PFS）、总生存（OS）和毒性。

按Simon’s二阶段计算样本量，先入组6例患者评估安全性，若12周内无剂量限制性毒性（DLTs），继续入组。I阶段计划入组26例，若有7例应答则进入II阶段，II阶段计划入组大于24例。α=0.10时，有80%的效能可以检测到反应率从H₀ 22％提高到H_a 35％。

研究结果

2018年3月~2020年6月，研究共入组56例患者，基线特征详见表1。56例患者中有5例受试者在12周时间点没有影像学进展记录，但由于临床进展不明确，再分期前中断了治疗。49例患者在12周可评估疗效，0例完全缓解（CR），17例部分缓解（PR），21例疾病稳定（SD），11例疾病进展（PD），12周缓解率为35%（17/49），详见表2。该研究预先设定了12周缓解患者达17例再进行进一步研究，因此达到了其主要终点。任意时间（确认+未确认）ORR为41%（20/49），确认的ORR为18%（95%CI 10%~31%），7例受试者仍在治疗，详见图1。中位PFS为5.7个月（95% CI 5.5~7.9），中位OS为27个月（95% CI 14.5~NE），见图2。

表1. 入组患者基线特征

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表2. 主要观察终点：12周缓解率

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图1. 任意时间最佳缓解率（确认或未确认的）

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图2. 中位PFS及OS

安全性方面，最常见的3~5级TRAEs为：低镁血症（11%）、痤疮样皮疹（11%）、脂肪酶升高（9%）、淀粉酶升高（7%）、ALT升高（5%）、AST升高（5%）、腹泻（5%）、低磷血症（5%）和斑丘疹（5%）。有2例患者发生5级事件，1例患者出现心肌炎（可能相关），1例患者出现结肠穿孔（不太可能相关）。

研究结论

帕尼单抗+伊匹木单抗+纳武利尤单抗在KRAS/NRAS/BRAF野生型、MSS、经治mCRC患者中显示出抗肿瘤活性。研究达到主要终点。

专家点评

陈烨

医学博士主治医师

四川大学华西医院腹部肿瘤科主治医师
主要从事腹部肿瘤的内科及放射治疗
主要研究方向为抗肿瘤药物耐药机制、抗肿瘤小分子靶向药物研发等
目前负责四川大学校青年基金1项，参与多项国家自然科学基金及国际、国内GCP临床研究
已发表论文20余篇，以第一作者及并列第一作者的身份发表SCI论文10余篇
现任四川省肿瘤学会泌尿肿瘤专委会秘书兼委员，四川省肿瘤学会神经内分泌肿瘤专委会委员

沈亚丽

肿瘤学博士，硕士生导师，副教授

四川大学华西医院腹部肿瘤科副教授
中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会委员
四川省肿瘤学会人工智能与大数据专委会副主任委员
四川省肿瘤学会泌尿肿瘤专委会常务委员
四川省肿瘤学会胆胰肿瘤专委会常务委员
四川省医师协会泌尿外科分会膀胱癌学组委员
四川省抗癌学会老年肿瘤治疗专业委员会委员
四川省医促会肿瘤学治疗多学科专委会委员

结直肠癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一。我国癌症统计数据显示，其在我国的发病率及病死率均呈上升趋势。一旦发展成为转移性结直肠癌（mCRC），其5年生存率仅有14%。虽然手术、放疗、化疗及靶向治疗的多学科综合治疗模式一定程度延长了mCRC患者的生存期，但其总生存期也未超过三年。免疫检查点抑制剂的出现为dMMR转移性结直肠癌患者带来了新的希望，拉开了结直肠癌免疫治疗的序幕，但dMMR型mCRC仅占 5%左右。大部分晚期结直肠癌系MSS 型，免疫治疗疗效不佳。一线化疗联合靶向治疗失败的患者往往进展迅速，生存期短。在该研究中，帕尼单抗+伊匹木单抗+纳武利尤单抗在KRAS/NRAS/BRAF野生型MSS患者二线及以上的治疗中，显示出了不错的抗肿瘤活性，12周ORR高达为35%，最终确认的ORR也有18%，mPFS为5.7个月，中位OS达27个月，较既往mCRC二线治疗显示出了更好的疗效。三药联合的毒性与抗EGFR治疗和联合应用伊匹木单抗+纳武利尤单抗的预期不良反应一致。因此，抗EGFR+免疫治疗有望治疗MSS 型晚期结直肠癌。期待开展和标准二线治疗对比的随机对照研究。我们有理由相信，随着对晚期结直肠临床研究的不断开展，免疫治疗必将在结直肠癌综合治疗中发挥更大的作用。

参考文献

Michael Sangmin Lee, Patrick J. Loehrer Sr., Iman Imanirad, et al.Phase II study of ipilimumab, nivolumab, and panitumumab in patients with KRAS/NRAS/BRAF wild-type (WT) microsatellite stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC). 2021 ASCO GI, Abs 7.

责任编辑：肿瘤资讯-Yoly
排版编辑：肿瘤资讯-Yoly

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