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【2021 ASCO-GI】ClarlDHy研究公布最终结果，艾伏尼布（Ivosidenib）或将开启IDH1突变胆管癌真正的靶向治疗之路

2021年01月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胆管癌是一种少见肿瘤，缺乏有效的治疗手段。IDH1突变发生率在整个肝内胆管癌中高达20%，有研究显示其突变与胆管癌的预后无关。但IDH1突变会导致竞争性代谢物2-HG产生，进一步促进了肿瘤的生长。艾伏尼布（Ivosidenib）是第一代口服的针对IDH1突变的小分子抑制剂。2021年1月15~17日线上召开的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASGO-GI）上，Ⅲ期ClarlDHy研究的最终结果以口头报告的形式亮相，显示艾伏尼布对比安慰剂用于不可切除和转移的IDH1突变胆管癌患者前景可期（摘要号：266）^[1]。

研究设计

ClarlDHy研究是全球多中心Ⅲ期研究，总共纳入187例受试者。主要纳入标准包括：中心实验室评估伴有IDH1突变，年龄≥18岁，病理证实为胆管癌，ECOG PS 0~1，既往接受过1~2线的治疗（至少接受过1个含吉西他滨或者含氟尿嘧啶的方案），肝肾功能良好。患者以2∶1的比例随机分组为艾伏尼布组（126例，500mg口服qd，28天1周期）和安慰剂组（61例）。安慰剂组患者在影像学判定疾病进展后可以交叉至艾伏尼布组继续接受治疗。主要研究终点是独立中心影像评估的无进展生存期（PFS），次要终点是总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、研究者评估的PFS、药代动力学/药效学、健康相关生活质量（HRQOL）、安全性和耐受性。

研究结果

艾伏尼布组（123例）中位的治疗持续时间为2.8个月，安慰剂组（59例）仅为1.6个月。安慰剂组中43例受试者（70%）进展后交叉到艾伏尼布组的中位治疗时间为2.7个月。

主要研究终点，艾伏尼布组中位PFS（独立中心影像评估）2.7个月，较安慰剂组显著延长1.3个月（HR=0.37，P＜0.0001）。艾伏尼布组6个月的PFS率达到32%，12个月的PFS率为22%。在疾病控制率（DCR）方面，艾伏尼布组为53%，包括2%的受试者部分缓解（PR），54%疾病稳定（SD），而安慰剂组DCR为28%，没有PR的受试者（图1）。

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图1. 独立影像中心评估的PFS

艾伏尼布组中位OS较安慰剂组延长了2.8个月（10.3个月 vs 7.5个月，HR=0.79，单侧P=0.093）。经RPSFT模型校正安慰剂组交叉接受艾伏尼布的影响，发现艾伏尼布较安慰剂显著降低死亡风险51%（HR=0.49，P＜0.0001）（图2）。

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图2. OS结果

PFS亚组分析发现：无论是既往治疗线数、性别、局部晚期还是转移、肝内胆管癌、ECOG 0还是1、也无论地域，患者都可以从艾伏尼布治疗中明显获益（图3）。

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图3. PFS亚组分析

艾伏尼布组最常见的不良事件为恶心（41.5%）、腹泻（35%）、乏力（30.9%）、咳嗽（25.2%），腹痛（24.4%）。虽然≥3级不良事件发生率在艾伏尼布组更高（37.3% vs 53%），但因不良事件导致的治疗终止在安慰剂组更常见（8.5% vs 6.6%）。

HRQOL评分显示：艾伏尼布组患者的QLQ-C30躯体功能评分能够保持，而安慰剂组患者的该量表评分在第2周期第1天（C2D1；双侧P=0.002）和第3周期第1天（C3D1；双侧P=0.004）时较基线下降；艾伏尼布组患者的QLQ-C30疼痛量表评分在C2D1时更好（双侧P=0.039），在C3D1时两组无差别；其他预设的量表（QLQ-C30食欲丧失及QLQ-BIL21疼痛和饮食，双侧P＞0.050）评分两组间无差别。

结论

ClarlDHy研究是第一项以针对性的口服靶向药物用于IDH1突变晚期胆管癌的随机对照Ⅲ期临床研究。研究证实艾伏尼布较安慰剂明显延长患者PFS（HR=0.37，单侧P＜0.0001）。尽管安慰剂组高达70%的患者交叉接受艾伏尼布治疗，艾伏尼布组的OS仍在数值上优于安慰剂组，这一优势经由RPSFP校正交叉治疗因素后得到了验证（HR=0.49，单侧P＜0.0001）。同时，艾伏尼布的不良反应可耐受，患者的生活质量也更好，支持艾伏尼布成为晚期胆管癌患者的新选择。

临床启示

胆管癌是目前公认的恶性程度较高的癌种。虽然肿瘤的治疗已经从精准治疗时代进入到免疫治疗时代，但是目前NCCN指南推荐的胆管癌的标准治疗仍然是吉西他滨联合顺铂的化疗。几项免疫检测点抑制剂在胆管癌的研究虽然给晚期胆管癌患者后线治疗带来曙光，但是长期生存获益远不尽人意，仍待全方面的探索。近些年来，随着对胆管癌分子发病机制的了解取得较大进展，胆管癌的靶向治疗也不断在探索和突破中前进。特别是在研究中发现胆管癌13%~20%的患者中携带FGFR2融合，20%~30%的患者伴有IDH1突变，针对这两个靶点的抑制剂在Ⅰ~Ⅱ期临床试验中看到很好的抗肿瘤活性。

既往的研究已经发现IDH1/2突变会导致D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）水平上调，这是一种致癌代谢物，可引起广泛的表观遗传改变。D-2-HG与α-KG的结构相仿，可竞争性抑制依靠α-KG参与的双加氧酶的活性，促使P53及DNA甲基化水平上调，从而导致细胞异常分化。艾伏尼布是一种新型特异性的靶向IDH1突变的口服抑制剂，也是同类首个（first in class）靶向药物，能够使体内致癌代谢物D-2-HG减少，从而诱导组蛋白去甲基化，达到抑制肿瘤发展的效果，目前已被FDA批准用于治疗IDH1突变的急性髓系白血病。

在针对胆管癌患者的Ⅰ期研究中，艾伏尼布表现出了有前景的疗效，且耐受性良好。今年ASCO-GI公布的Ⅲ期临床试验ClarlDHy的最终结果再次证实了该药在晚期标准治疗失败的胆管癌患者的生存获益。这是全球第一项针对IDH1突变的靶向治疗晚期胆管癌改善PFS和OS的随机对照研究。为IDH1突变的胆管癌患者提供了更加高级别的证据从chemo-based治疗走向有目的的靶向性治疗，也为胆管癌的靶向治疗添加了更多鲜亮的数据。基于艾伏尼布较安慰剂在二线及后线治疗的生存延长和安全耐受，我们期待该药可以前推到晚期胆管癌的一线治疗，也希望其用于其他瘤种的研究也能取得成功，为更多的肿瘤患者带来福祉。

艾伏尼布是一种强效、高选择性同类首创口服IDH1抑制剂，由基石药业的合作伙伴Agios Pharmaceuticals开发，且已于2018年7月获得美国FDA批准，用于治疗经FDA批准的伴随诊断检测的携带易感IDH1基因突变的急性髓系白血病（AML）成人患者。2019年5月，美国FDA批准了艾伏尼布的补充新药申请，用于治疗75岁及以上、因其他合并症而无法使用强化化疗的新诊断IDH1基因突变的AML患者。目前，艾伏尼布是全球首个唯一获得FDA批准治疗IDH1突变R/R AML的药物。

2020年11月19日，国家药监局药审中心网站发布《关于发布第三批临床急需境外新药名单的通知》，将艾伏尼布列入名单中。

参考文献

[1] Zhu A X, Macarulla T, Javle M M, et al. Final results from ClarIDHy, a global, phaseIII,randomized, double-blind study of ivosidenib (IVO) versus placebo (PBO) in patients (pts) with previously treated cholangiocarcinoma (CCA) and an isocitrate dehydrogenase1 (IDH1) mutation[R]. 2021 ASCO-GI, abs 266.

责任编辑：Linda
排版编辑：Alissa