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【2021 ASCO-GI】王辛教授、任敏医生解读ClarIDHy研究：Ivosidenib为IDH1突变胆管癌患者带来生存获益

2021年01月26日

作者：任敏、王辛四川大学华西医院腹部肿瘤科/放疗科

来源：肿瘤资讯

胃肠道肿瘤领域世界顶级学术盛会——2021美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）虚拟会议于当地时间1月15～17日如期举行，期间多项重磅消化道肿瘤研究在会议中亮相。全球Ⅲ期随机双盲ClarIDHy研究旨在探索Ivosidenib对比安慰剂用于不可切除或转移性IDH1突变型胆管癌患者的疗效和安全性，本次大会报道了该研究的总生存（OS）结果，【肿瘤资讯】有幸邀请到四川大学华西医院的任敏医生、王辛教授针对该研究进行深度点评。

研究背景

胆管癌（CCA）是一种罕见肿瘤，有效的治疗方案有限。多达13%的肝内胆管癌会发生IDH1突变，导致代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）的产生，从而促进肿瘤发生。Ivosidenib（AG-120）是一种口服的靶向IDH1突变的小分子抑制剂。ClarIDHy Ⅲ期研究旨在证实Ivosidenib对比安慰剂在经治的不可切除或转移性IDH1突变胆管癌患者中的疗效。

研究方法

存在IDH1突变的胆管癌患者按2：1比例随机分配至Ivosidenib组（500mg PO QD）或安慰剂组，分层因素包括既往系统治疗线数。关键入组标准包括：不可切除或转移性IDH1突变胆管癌、 ECOG PS 0～1、具有可测量病灶、既往接受过1～2线系统治疗（至少接受过含吉西他滨或5-Fu的化疗）。安慰剂组患者在影像学证实进展时允许从安慰剂组交叉至Ivosidenib组治疗。主要研究终点为独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存（PFS）。次要研究终点包括总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、研究者评估的PFS、安全性、耐受性和生活质量等。

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图1. ClarIDHy研究设计及研究终点

研究结果

截至2020年5月31日，一共780例患者接受IDH1突变筛查，最终187例患者成功入组，随机分配至Ivosidenib（n=126）或安慰剂（n=61）接受治疗。入组患者中有91%为肝内胆管癌，转移性胆管癌患者占比93%，47%的患者既往接受过二线治疗。70.5%的安慰剂组患者在影像学评价疾病进展和研究方案允许揭盲的情况下交叉至Ivosidenib治疗组。Ivosidenib组和安慰剂组的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月（HR=0.37，P＜0.0001），Ivosidenib组6个月和12个月的PFS率分别为32%和22%，而安慰剂组的PFS未超过6个月。两组的疾病控制率（DCR）分别为53%和28%，其中SD的比例分别为51%和28%。

Ivosidenib组和安慰剂组的中位OS分别为10.3个月和7.5个月（HR=0.79，P=0.093）,安慰剂组RPSFT模型（rank-preserving structural failure time model）校正后的中位OS为5.1个月（HR=0.49，单侧P＜0.0001）。

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图2.主要研究终点PFS

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图3.两组的OS结果

Ivosidenib组最常见的所有级别治疗紧急不良事件（TEAE）包括恶心（41%）、腹泻（35%）、疲劳（31%）、咳嗽（25%）、腹痛（24%）、食欲下降（24%）、腹水（23%）、呕吐（23%）、贫血（18%）和便秘（14%）。≥3级TEAEs发生率，Ivosidenib组和安慰剂组分别为50% vs 37%。Ivosidenib组和安慰剂组分别有6.6%和8.5%患者因不良事件导致治疗中断,无治疗相关死亡发生。在生活质量方面（QLQ-C30），Ivosidenib可以获得更好的身体功能保留（C2D1和C3D1），以及更好的疼痛控制（C2D1）。

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图4. 治疗紧急不良事件发生

研究结论

Ivosidenib对比安慰剂显示出良好的耐受性，即使在安慰剂组有较高交叉率的情况下，Ivosidenib组的PFS、OS仍有改善趋势，且患者有更好的生活质量和较好的安全性。本研究结果提示Ivosidenib用于IDH1突变晚期胆管癌患者可以带来临床获益。

任敏

四川大学华西医院腹部肿瘤科，讲师，医学博士

美国希望之城国家癌症中心访问学者

四川省肿瘤学会基因与免疫细胞治疗专委会委员

主要从事消化道肿瘤的研究及临床工作，主持一项国家自科青年基金，参与多项国家及省部级课题，发表多篇SCI论文。

王辛

肿瘤学博士，教授，硕士生导师

四川大学华西医院腹部肿瘤科副主任/兼放疗科副主任

四川省医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

四川省肿瘤学会副理事长

四川省肿瘤学会人工智能与大数据专委会主任委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会（CACA）放疗学组委员

中国生物医学工程学会精确放疗技术委员会青年委员

中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会青年委员

中国医师协会结直肠肿瘤专委会青年委员

中国抗癌协会放疗专委会胃癌学组委员

中国抗癌协会放疗专委会肠癌学组委员

专家点评

胆管癌较为少见，主要包括肝内胆管癌和肝外胆管癌，该病预后较差，5年生存率较低，且全球发病率呈上升趋势。治疗方面吉西他滨联合顺铂仍是其晚期一线标准治疗，但二线以上的治疗疗效有限，因此亟需积极探索新的治疗方案和分子靶点，以期提高疗效、延长患者生存。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个用于胆管癌患者的靶向药物是FGFR1/2/3抑制剂Pemigatinib（Pemazyre），主要用于后线治疗携带 FGFR2 基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。除了FGFR2基因融合/重排以外，胆管癌另一个新兴的分子靶点就是IDH1基因突变。

既往研究发现IDH1基因在肿瘤发生发展过程中发挥着重要的作用。IDH1基因主要编码异柠檬酸脱氢酶1，正常情况下该代谢酶会催化异柠檬酸氧化脱羧成为α-酮戊二酸（α-KG）。但当IDH1发生突变时，该代谢酶发生异常，丧失使异柠檬酸脱羧的功能，却获得一种新的催化功能，即催化α-KG向2-HG转化。而2-HG会通过表观遗传学导致基因表达异常从而导致肿瘤的发生。Ivosidenib是一种口服的IDH1突变小分子抑制剂，目前主要用于IDH1突变的复发或难治性急性髓系白血病的治疗。在胆管癌中，根据一篇文献综述数据显示肝内胆管癌的IDH1突变频率为13%。因此，IDH1极有可能成为继FGFR2后胆管癌又一重要的分子治疗靶点。

ClarIDHy研究是一项全球性的随机双盲Ⅲ期临床研究，为全球首个针对IDH1突变胆管癌患者的Ⅲ期研究。该研究结果已于2020年5月发表在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）上，本次ASCO-GI上以口头报告形式公布了其最终研究结果。研究入组的是IDH1突变的既往接受过一线或二线系统治疗的胆管癌患者，以2：1的比例随机分配至Ivosidenib组或安慰剂组。值得注意的是，安慰剂组患者在影像评价进展的情况下可以交叉至Ivosidenib治疗组。研究结果表明对比安慰剂组，Ivosidenib可以显著改善PFS。尽管安慰剂组的交叉率很高（约70.5%），但Ivosidenib组仍获得了OS的改善，并且这种改善在RPSFT模型校正后得到了进一步支持且具有统计学意义。有25例（15.1%）患者使用Ivosidenib治疗的时间超过了1年，其中包括了6例对照组交叉到Ivosidenib治疗组的患者。同时Ivosidenib治疗也显示出良好的安全性和耐受性，以及对患者生活质量的提高。因此，我们有理由相信Ivosidenib在临床的早日应用能为更多的IDH1突变胆管癌患者带来确切的生存获益！

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Jelly

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